MADRID, 5 (EUROPA PRESS)
Un estudio del Baylor College of Medicine y del Texas Children's Hospital (Estados Unidos) muestra por primera vez que la infección a largo plazo y la inflamación crónica deterioran la respuesta inmunitaria a medida que se va envejeciendo.
Concretamente, tanto la infección como la inflamación a largo plazo impulsan la hematopoyesis clonal (CH), un fenómeno que tiene lugar a medida que se envejece y durante el cual las células madre hematopoyéticas (CMH) acumulan mutaciones que conducen a la aparición de subpoblaciones genéticamente distintas.
Este proceso comienza a principios de la cincuentena y se asocia frecuentemente con mutaciones de pérdida de función en el gen DNMT3A. Además, la CH se asocia a un riesgo significativamente mayor de cánceres de sangre, enfermedades cardiovasculares, accidentes cerebrovasculares y mortalidad por cualquier causa.
Tal y como han recordado los investigadores, los seres humanos nacen con decenas de miles de células madre hematopoyéticas que garantizan la producción de células sanguíneas e inmunitarias de por vida que protegen de las infecciones.
Asimismo, estas pueden duplicarse para producir más progenie de células madre o diferenciarse para producir distintos linajes de células inmunitarias, una decisión extremadamente crítica que garantiza que el cuerpo logre el delicado equilibrio entre tener suficientes células inmunitarias para combatir a los invasores y conservar suficientes CMH para mantener la producción de sangre en el futuro.
Así las cosas, este estudio ofrece información clave sobre el mecanismo por el cual la inflamación crónica conduce a la CH, a la vez que demuestra el papel crítico de DNMT3a en la regulación de las respuestas normales a las infecciones. El estudio se ha publicado en la revista 'Cell Stem Cell'.
"Anteriormente, demostramos que la infección crónica perjudica significativamente la capacidad de las CMH de tipo salvaje para permanecer en un estado de células madre quiescentes. La exposición prolongada (de varios meses) a una infección bacteriana sistémica promovió una amplia diferenciación de las CMH", ha explicado la líder del estudio, Katherine King. "Aunque esto produjo suficientes células inmunitarias para luchar contra la infección, también redujo el número de CMH de la médula ósea en un 90 por ciento", ha añadido King.
En cambio, prosigue, las CEH de los ratones que carecen del gen Dnmt3a no se diferenciaron mucho. De hecho, se autorrenovaron para producir más CMH. "Emprendimos el estudio actual para comprobar nuestra predicción de que la diferenciación defectuosa y el aumento de la duplicación de las CEH Dnmt3a les permite superar y competir con las CEH normales cuando luchan contra infecciones crónicas o se enfrentan a condiciones inflamatorias de larga duración", ha detallado.
Para confirmar su hipótesis, los investigadores utilizaron una combinación de experimentos con modelos matemáticos para comprobar cómo las CMH de ratones mutantes Dnmt3a responden a la infección a largo plazo y a la inflamación crónica. Para la validación experimental, generaron ratones en mosaico a través del trasplante de una mezcla de médula ósea completa de ratones mutantes en Dnmt3a y de ratones normales en ratones irradiados, lo que les permitió seguir la forma en que cada subpoblación de CMH se contrae o crece en relación con las demás a lo largo del tiempo cuando se infectan durante varios meses con la bacteria 'Mycobacterium avium'.
Utilizando este modelo que imita la infección crónica en humanos, descubrieron que la infección a largo plazo provocaba una expansión específica de las CMH con pérdida de función Dnmt3a junto con una reducción concomitante de su capacidad para diferenciarse en células inmunitarias, lo que es contrario al comportamiento que muestran las CMH normales ante la infección crónica.
Además, en comparación con las CMH normales, las CMH Dnmt3a eran más resistentes al agotamiento y eran menos sensibles a la apoptosis ("muerte celular") inducida por el estrés ante la infección crónica. En conjunto, esto indica cómo una población menor de CMH Dnmt3a podría llegar a superar a una población mayor de CMH normales en presencia de una infección crónica.
Varias infecciones víricas o bacterianas y condiciones de estrés inflamatorio crónico, como la tuberculosis, la hepatitis, las infecciones herpéticas y la enfermedad inflamatoria intestinal, desencadenan la liberación de interferón gamma por parte del sistema inmunitario, que a su vez inicia una cascada de respuestas inmunitarias protectoras.
Así, el equipo descubrió que, en comparación con las CMH de tipo natural, las CMH con pérdida de función de Dnmt3a mostraban un conjunto totalmente opuesto de respuestas celulares y cambios globales en los patrones de expresión génica en respuesta a la liberación de interferón gamma, que tendían a preservar o incluso aumentar el número de células madre a expensas de montar una respuesta eficaz contra invasores inminentes o el estrés.
Así, el estudio abre varias áreas de investigación futura. "Hemos demostrado por primera vez cómo la inflamación crónica debida a infecciones de larga duración o a afecciones autoinmunes como la artritis reumatoide, la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn amortiguan la respuesta inmunitaria del organismo a medida que envejecemos", ha expresado la autora.
Además, tal y como ha destacado, el estudio arroja luz sobre el papel fundamental de DNMT3a en la modulación de las respuestas inmunitarias durante las infecciones crónicas o el estrés y también explica cómo el envejecimiento y la inflamación están relacionados con los cánceres de sangre.