Europa Press
06 mar 2019. 13.39H
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MADRID, 6 (EUROPA PRESS)

Un estudio colaborativo liderado por investigadores del Colegio Baylor de Medicina y el Instituto de Investigación Neurológica Jan y Dan Duncan del Hospital de Niños de Texas ayuda a entender mejor la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

Una característica de esta enfermedad neuromuscular progresiva es el desequilibrio que se produce entre la síntesis y la degradación de las proteínas en las células. Cuando se produce este desequilibrio se acumulan desechos en las células y se desarrolla esta enfermedad. Los investigadores descubrieron que las proteínas de ubiquitina mutadas que causan ELA no regulan la función de los lisosomas, un "centro de eliminación y reciclaje de desechos" de las células.

El estudio, que ha aparecido en la revista 'Natura Cell Biology' sugiere nuevas estrategias terapéuticas potenciales para la ELA y la demencia frontotemporal, enfermedades neurodegenerativas en las que determinadas regiones del cerebro pierden su funcionamiento a lo largo del tiempo.

"Mutaciones en UBQLN2 y UBQLN4, genes que codifican la ubiquitina, están ligados a la ELA y la demencia frontotemporal, una enfermedad similar al Alzheimer. Aunque la ubiquitina es conocida por su papel en otros procesos biológicos, no hay un mecanismo claro para entender como su pérdida lleva a la neurodegeneración progresiva", ha dicho el doctor Hugo Bellen, autor del estudio, profesor de neurociencia y genética humana y molecular en el Colegio Baylor de Medicina e investigador en el Instituto Médico Howard Hughes.

Para entender esta relación, Mümine Entürk, estudiante graduada en el laboratorio de Bellen y primera autora del estudio, ha llevado a cabo el experimento inicial en moscas de la fruta que carecen del gen ubiquitina. Estas moscas mostraron signos de neurodegeneración progresiva como alteración de la función neuronal, muerte de neuronas y aumento de la acumulación de lisosomas aberrantes.

En todas las células, incluidas las neuronas, las proteínas disfuncionales se etiquetan y envían a un complejo llamado proteasoma, que los descompone. Estudios previos han demostrado que las ubiquitinas desempeñan un papel clave en este proceso. Sin embargo, solamente el proceso del proteasoma no puede explicar la perdida de neuronas que los investigadores observaron en las moscas.

AUTOFAGIA, CLAVE EN EL FUNCIONAMIENTO

Otros estudios han mostrado que la autofagia, otro proceso implicado en descartar las proteínas disfuncionales, también parecía ser defectuosa en la mutación de la ubiquitina.

"Esto sugirió que un mal funcionamiento en los procesos del proteasoma y la autofagia eran responsables de la acumulación masiva de proteínas disfuncionales y de la muerte eventual de estas neuronas", ha explicado Bellen, quien también es miembro del Instituto de Investigación Neurológica Jan y Dan Duncan del Hospital de Niños de Texas.

El proceso de la autofagia tiene varias fases. En primer lugar, unas vesículas llamadas autofagosomas engullen las proteínas dañadas. Después, las autofagosomas se unen con los lisosomas, vesículas cuyo acidez activa las enzimas que degradan los desechos celulares.

"Para nuestra sorpresa, encontramos que en esas moscas, los lisosomas no estaban acidificados, por lo que las enzimas que digieren los desechos celulares no podían activarse, lo que llevó a su acumulación", ha explicado Entürk.

Cuando los investigadores alimentaron a las mocas con nanopartículas ácidas para restaurar la acidez dentro de los lisosomas, la eliminación de los desechos acumulados y el flujo del proceso mejoró.

"Curiosamente, observamos los mismos defectos de degradación lisosomal en células neuronales humanas que carecen de ubiquitinas, lo que supone un papel evolutivamente conservado para estas proteínas en la regulación de las vías de separación. Más estudios son necesarios para probar si las nanopartículas ácidas también pueden promover la supervivencia de las neuronas en el cerebro de los mamíferos", ha explicado Bellen.

"Sin embargo, estamos muy contentos con el éxito inicial de esta estrategia de reducción de la acumulación de proteínas disfuncionales en las moscas, ya que podría desarrollarse como un nuevo enfoque terapéutico para tratar la ELA y la demencia frontotemporal", ha concluido.

En este trabajo también han contribuido Guang Lin, Zhongyuan Zuo, Dongxue Mao, Emma Watson y Antonios G. Mikos. Los autores están afiliados al Colegio Baylor de Medicina, el Hospital de niños de Texas y la Universidad Rice.

Este proyecto ha recibido apoyo financiero por parte del centro de investigación de Neurovisualización de las discapacidades intelectuales y del desarrollo del Colegio de Medicina de Baylor del Instituto Nacional de salud infantil Eunice Kennedy Shriver y Desarrollo humano. Otro apoyo fue proporcionado por la beca Ruth L. Kirschstein del Instituto Nacional de investigación dental y craneofacial, Robert A. y Renee E. Belfer Family Foundation, la Fundación Huffington, Target ALS y la oficina de los NIH de la Director.

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