MADRID, 29 (EUROPA PRESS)

Un estudio del Instituto Ludwig de Investigaciones Oncológicas, una red internacional de colaboración, ha descubierto que el reloj circadiano --que sincroniza las actividades fisiológicas y celulares con el ciclo día-noche y suele considerarse supresor de tumores-- desempeña un papel contextualmente variable en el cáncer.

"Muchos datos sugieren que el reloj biológico se rompe en las células cancerosas, por lo que esperábamos que su alteración impulsara el crecimiento tumoral en modelos de ratón de melanoma", afirma Chi Van Dang, director científico del Instituto Ludwig de Investigación Oncológica, que dirigió el estudio junto con la investigadora asociada Xue Zhang.

"Pero, contrariamente a nuestras expectativas, descubrimos que la pérdida de un gen conocido como Bmal1 --un regulador maestro del reloj celular-- amortigua en cambio el crecimiento de tumores de melanoma en ratones", ha señalado.

La investigación, descrita en el número actual de 'Nature Communications', ha descubierto mecanismos hasta ahora desconocidos de supresión tumoral y resistencia a la inmunoterapia en el melanoma.

"Nuestros hallazgos pueden tener implicaciones para el diseño de cronoterapias, que buscan coordinar los tratamientos contra el cáncer con los ritmos biológicos para mejorar su eficacia y mitigar sus efectos secundarios", afirma Zhang.

El reloj circadiano sincroniza la fisiología del organismo y el metabolismo de cada una de sus células individuales con el ciclo solar, alternando fases de vibrante actividad con periodos de descanso y recuperación.

En las células sanas, la intensidad de la actividad metabólica oscila con el reloj biológico. Sin embargo, las células cancerosas reconfiguran su metabolismo para garantizar un suministro constante de las materias primas necesarias para una proliferación desenfrenada. Como los periodos de descanso impuestos por los ritmos circadianos pueden socavar esa agenda, también tienden a romper sus relojes biológicos.

El laboratorio de Dang, que ha realizado aportaciones fundamentales a la comprensión del metabolismo de las células cancerosas, también ha explorado los vínculos entre la reconfiguración metabólica de las células cancerosas y sus relojes disfuncionales.

En particular, los estudios dirigidos por Dang han demostrado que las versiones oncogénicas del gen Myc, un regulador maestro del metabolismo del cáncer, suprimen Bmal1 para desactivar los frenos metabólicos de la célula e impulsar la proliferación.

El lento crecimiento de los tumores de melanoma que carecían de Bmal1 no concordaba con ese hallazgo. En busca de una explicación, los investigadores examinaron cómo cambiaba la expresión génica en estas células y vieron que la pérdida de Bmal1 comprometía la actividad de otro regulador maestro de la expresión génica, HIF1, que ayuda a las células cancerosas a adaptarse a las condiciones de bajo oxígeno que prevalecen en muchos tumores sólidos.

También demostraron que la expresión de HIF1 a niveles elevados en células de melanoma que carecen de Bmal1 restablece la capacidad de esas células para generar tumores.

Pero, ¿sería Bmal1 supresor de tumores si se expresara a niveles suficientemente altos? Aparentemente no, y resulta que esto no tiene nada que ver con la función principal de Bmal1 como regulador de la expresión génica. Una versión de la proteína que podía hacer todo lo que hace la Bmal1 ordinaria excepto unirse al ADN --lo que debe hacer para regular la expresión génica circadiana-- era un impulsor aún mejor del crecimiento tumoral.

"Este hallazgo nos dejó un poco perplejos", afirma Dang. "No encajaba con nada de lo que esperábamos", ha señalado. Para resolver el rompecabezas, los investigadores realizaron un análisis exhaustivo de las interacciones proteínicas en las células que sobreexpresaban Bmal1.

Descubrieron que Bmal1 se une y secuestra una proteína implicada en la motilidad celular, MYH9, que se cree que es un supresor tumoral, aunque hasta ahora no estaba claro cómo ejerce ese efecto. Además de identificar el mecanismo por el que MYH9 suprime la tumorigénesis, los investigadores demuestran que la supresión del gen MYH9 en células de melanoma aumenta su capacidad para formar tumores en ratones.

El secuestro de MYH9 por Bmal1 induce varios cambios en las redes de señalización molecular de las células. Su efecto neto, sin embargo, es revertir las células de melanoma a un estado "mesenquimal" inmaduro desde el punto de vista del desarrollo que se observa en los tumores humanos y se asocia a la resistencia a la inmunoterapia.

De hecho, los investigadores demuestran que las células de melanoma que expresan altos niveles de Bmal1 forman tumores resistentes a la inmunoterapia en los ratones.

Con el apoyo de Sandro Santagata y Peter Sorger, de Ludwig Harvard, que dirigen el proyecto Atlas de Tumores Ludwig, los investigadores emplearon microscopía avanzada para demostrar que los tumores que sobreexpresan Bmal1 llevan marcadores moleculares del estado mesenquimal.

También demostraron que estos tumores en ratones resisten la inmunoterapia porque están insuficientemente infiltrados de células inmunitarias que atacan a las células cancerosas y tienden a albergar en su lugar células inmunosupresoras.

"Nuestros hallazgos muestran en conjunto que Bmal1 impulsa la tumorigénesis y la resistencia terapéutica en el melanoma, lo que sugiere que el efecto de esta proteína reguladora sobre la tumorigénesis muy probablemente varía entre tipos de cáncer", ha dicho Dang.

"También pueden ayudar a explicar un descubrimiento reciente de que los tumores de próstata que expresan Bmal1 en niveles elevados resisten la terapia androgénica, aunque eso tendrá que confirmarse con más investigaciones", ha añadido.