MADRID, 28 (EUROPA PRESS)
Científicos del Yale Cancer Center (YCC) de Estados Unidos han publicado un trabajo en la revista 'Cell' en el que piden a los investigadores tener una mayor precaución en los ensayos que analizan la efectividad y eficacia de la inmunoterapia en el tratamiento del cáncer.
Investigadores de todo el mundo han estado compitiendo para crear terapias que liberen el poder del sistema inmunológico contra el cáncer. La más exitosa de estas inmunoterapias, que se dirigen a una vía molecular conocida como PD-1/PD-L1, ha cambiado el panorama para muchas personas que padecen cáncer de pulmón y otros tipos de tumores.
No obstante, los científicos han advertido de que algunos trabajos sobre inmunoterapia se están "desviando" del camino hacia el desarrollo de fármacos sin una base "sólida" de comprensión de la biología del tumor. Un ejemplo de ello es la molécula LAG-3 que, al igual que la PD-1, se encuentra en la superficie de las células T del sistema inmunológico, y los tumores pueden usarla para protegerse del ataque de las células T.
La mayoría de los científicos han creído que una proteína de superficie llamada MHC clase II (MHC-II) es la molécula principal que las células cancerosas usan para conectarse con la molécula LAG-3 con el fin de reducir la actividad de las células T. Sin embargo, el equipo del YCC ha demostrado que el papel principal en la inmunosupresión LAG-3 está ocupado por una proteína conocida como FGL1.
"Aunque las compañías farmacéuticas ya han incorporado inhibidores de LAG-3 que bloquean el MHC-II en varios ensayos clínicos, es probable que estos medicamentos no tengan un buen desempeño. La vía general del LAG-3 es mucho más complicada de lo que se cree", han alertado los expertos.
POCA EVIDENCIA
De hecho, al examinar la literatura científica, encontraron poca evidencia de que el MHC-II fuera el principal enlace que permite la inmunosupresión LAG-3. Para determinar qué mecanismo funciona, el equipo de Yale primero observó si LAG-3 se conecta a otros enlaces y, para ello, utilizaron un sistema de receptores desarrollado en el laboratorio que puede generar casi todas las proteínas de la membrana de la célula humana, para, posteriormente, analizar cómo interactúan estas proteínas con otras moléculas. Este experimento mostró claramente por primera vez que LAG-3 se une a la proteína FGL1.
Tras realizar estudios en modelos de ratones, los investigadores demostraron que la eliminación de FGL1 mediante ingeniería genética o con medicamentos de anticuerpos producía un aumento en las células T. Además, los ratones a menudo desarrollan formas leves de enfermedad autoinmune.
Ambos hallazgos sugirieron que la proteína puede efectivamente amortiguar la actividad de las células T. Además, en modelos de cáncer de ratón, el bloqueo de la interacción FGL1/LAG-3 estimuló la actividad de las células T y ralentizó el crecimiento del tumor.
A continuación, el equipo de Chen descubrió que el FGL1 se produce en niveles sorprendentemente altos en varios cánceres humanos, incluido el cáncer de pulmón y el melanoma. Al mismo tiempo, los investigadores encontraron que los niveles más altos de FGL1 en la sangre de estos pacientes con cáncer están vinculados a un mal pronóstico y resistencia a la terapia anti-PD-1/PD-L1.
"Debemos prestar atención a los fundamentos de la interacción FGL1/LAG-3 antes de poder desarrollar medicamentos eficaces para la inmunoterapia contra el cáncer LAG-3", han zanjado los investigadores.