MADRID, 2 (EUROPA PRESS)
El microbioma intestinal dirige el sistema inmunológico para combatir el cáncer, según un estudio llevado a cabo por más de 40 científicos de todo el mundo dirigidos por el Sanford Burnham Prebys (Estados Unidos) y que ha sido publicado en la revista 'Nature Communications'.
En concreto, los expertos identificaron un cóctel de 11 cepas bacterianas que activaron el sistema inmunológico y ralentizaron el crecimiento del melanoma en ratones. El estudio también apunta al papel de la respuesta de proteína desplegada (UPR), una vía de señalización celular que mantiene la salud de la proteína (homeostasis).
En concreto, los investigadores han identificado la UPR como un vínculo importante entre la microbiota intestinal y la inmunidad antitumoral. "Dado el trabajo previo que indica un papel causal para la microbiota del huésped en la eficacia de la inmunoterapia con bloqueo de punto de control, esta visión mecanicista adicional debería ayudar a seleccionar pacientes que responderán al tratamiento y también a guiar un nuevo desarrollo terapéutico", han dicho los expertos.
Los investigadores han dedicado gran parte de los esfuerzos de su laboratorio para comprender cómo el cáncer responde al estrés y se vuelve resistente al tratamiento. Como parte de este trabajo, están estudiando un modelo genético de ratón que carece del gen para RING finger protein 5 (RNF5), una ubiquitina ligasa que ayuda a eliminar las proteínas dañadas o plegadas de manera inadecuada. Si bien estos rasgos moleculares son críticos para el estudio actual, los ratones no muestran ningún signo exterior de enfermedad.
Sin embargo, los ratones que carecen de RNF5 fueron capaces de inhibir el crecimiento de los tumores de melanoma, siempre que tuvieran un sistema inmune intacto y un microbioma intestinal. El tratamiento de estos ratones con un cóctel de antibióticos o el alojamiento de los ratones con sus compañeros de camada normales (de tipo salvaje) eliminó el fenotipo de inmunidad antitumoral y, en consecuencia, el rechazo del tumor, lo que indica el importante papel del microbioma intestinal en la inmunidad antitumoral.
El mapeo de los componentes inmunitarios involucrados en el proceso reveló varios componentes del sistema inmunitario, incluidos los receptores tipo Toll y las células dendríticas seleccionadas, dentro del ambiente intestinal. La UPR reducida se identificó comúnmente en las células epiteliales inmunitarias e intestinales y fue suficiente para la activación de las células inmunitarias. La señalización UPR reducida también se asoció con los microbiomas intestinales alterados observados en los ratones.
Las técnicas avanzadas de bioinformática permitieron a los científicos identificar 11 cepas bacterianas que estaban enriquecidas en las entrañas de los ratones que carecen de RNF5. La transferencia de estas 11 cepas bacterianas a ratones normales que carecen de bacterias intestinales (libres de gérmenes) indujo una respuesta inmune antitumoral y ralentizó el crecimiento del tumor.
Para confirmar que los resultados fueron relevantes en la enfermedad humana, los científicos obtuvieron muestras de tejido de tres cohortes de personas con melanoma metastásico que posteriormente recibieron tratamiento con inhibidores de punto de control. De hecho, la expresión reducida de los componentes de UPR (sXBP1, ATF4 y BiP) se correlacionó con la capacidad de respuesta al tratamiento, lo que sugiere que existen biomarcadores potencialmente predictivos para la selección de pacientes que deben recibir terapia de punto de control inmunitario.
A continuación, los científicos planean determinar qué producen las bacterias que retardan el crecimiento del tumor. Estos productos, llamados metabolitos, podrían luego analizarse para determinar su capacidad para mejorar la inmunidad antitumoral, pero también para definir posibles prebióticos que pueden usarse para enriquecer su presencia en el intestino de los pacientes con melanoma.
"Creemos que esta investigación se aplica a otra pregunta fundamental relacionada con el equilibrio entre la inmunidad antitumoral y la autoinmunidad. Debido a que los ratones que carecen de RNF5 también son propensos a desarrollar inflamación intestinal, un efecto secundario observado para ciertas terapias de control inmunológico, podemos explotar este poderoso modelo para estudiar cómo podemos inclinar el equilibrio entre la autoinmunidad y la inmunidad antitumoral, lo que podría ayudar a más personas a beneficiarse de estas terapias notables", han zanjado.