Un estudio demuestra que podemos 'rejuvenecer' con el estrés como clave

La edad biológica de humanos y ratones aumenta rápidamente en respuesta a diversas formas de estrés y se invierte tras la recuperación, según un estudio publicado en la revista Cell Metabolism. Estos cambios se producen en periodos de tiempo relativamente cortos, de días o meses, según múltiples relojes epigenéticos de envejecimiento independientes.

"Este hallazgo de una edad fluida, fluctuante y maleable desafía la antigua concepción de una trayectoria ascendente unidireccional de la edad biológica a lo largo de la vida", afirma el coautor principal del estudio James White, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke (Estados Unidos). "En informes anteriores se ha insinuado la posibilidad de fluctuaciones a corto plazo en la edad biológica, pero la cuestión de si tales cambios son reversibles ha permanecido, hasta ahora, inexplorada -añade-. También se desconocían los factores desencadenantes de tales cambios".

Se cree que la edad biológica de los organismos aumenta de forma constante a lo largo de la vida, pero ahora está claro que la edad biológica no está vinculada de forma indeleble a la edad cronológica. Los individuos pueden ser biológicamente más viejos o más jóvenes de lo que implica su edad cronológica.

Además, cada vez hay más pruebas en modelos animales y humanos de que la edad biológica puede verse influida por enfermedades, tratamientos farmacológicos, cambios en el estilo de vida y exposiciones ambientales, entre otros factores.

"A pesar del reconocimiento generalizado de que la edad biológica es, al menos en cierto modo, maleable, aún se desconoce hasta qué punto la edad biológica experimenta cambios reversibles a lo largo de la vida y los acontecimientos que desencadenan dichos cambios", afirma el coautor principal del estudio, Vadim Gladyshev, del Hospital Brigham and Women's de la Facultad de Medicina de Harvard (Estados Unidos).

Cambios reversibles en la edad biológica

Para subsanar esta carencia de conocimientos, los investigadores aprovecharon el poder de los relojes de metilación del ADN, que se innovaron a partir de la observación de que los niveles de metilación de diversos sitios en todo el genoma cambian de forma predecible a lo largo de la edad cronológica. Midieron los cambios en la edad biológica de humanos y ratones en respuesta a diversos estímulos estresantes. En una serie de experimentos, los investigadores unieron quirúrgicamente parejas de ratones de 3 y 20 meses de edad en un procedimiento conocido como parabiosis heterocrónica.

Los resultados revelaron que la edad biológica puede aumentar durante periodos de tiempo relativamente cortos en respuesta al estrés, pero este aumento es transitorio y tiende a volver a la línea de base tras la recuperación del estrés. A nivel epigenético, transcriptómico y metabolómico, la edad biológica de los ratones jóvenes aumentó con la parabiosis heterocrónica y se restableció tras la separación quirúrgica.

"El aumento de la edad biológica tras la exposición a sangre envejecida concuerda con informes anteriores sobre cambios perjudiciales relacionados con la edad en procedimientos de intercambio sanguíneo heterocrónico", apunta el primer autor Jesse Poganik, del Hospital Brigham and Women's de la Facultad de Medicina de Harvard. "Sin embargo, aún no se ha informado de la reversibilidad de tales cambios, como hemos observado -prosigue-. A partir de esta idea inicial, planteamos la hipótesis de que otras situaciones naturales también podrían desencadenar cambios reversibles en la edad biológica".

Como se predijo, también se produjeron cambios transitorios en la edad biológica durante intervenciones quirúrgicas mayores, embarazos y Covid-19 graves en humanos o ratones. Por ejemplo, los pacientes traumatizados experimentaron un fuerte y rápido aumento de la edad biológica tras una intervención quirúrgica de urgencia.

Sin embargo, este aumento se invirtió y la edad biológica se restauró a la línea de base en los días siguientes a la cirugía. Del mismo modo, las mujeres embarazadas experimentaron una recuperación posparto de la edad biológica a ritmos y magnitudes variables, y un fármaco inmunosupresor llamado tocilizumab mejoró la recuperación de la edad biológica de los pacientes convalecientes de Covid-19.

El estrés grave aumenta la mortalidad

"Los hallazgos implican que el estrés grave aumenta la mortalidad, al menos en parte, al aumentar la edad biológica -afirma Gladyshev-. Esta noción sugiere inmediatamente que la mortalidad puede disminuir reduciendo la edad biológica y que la capacidad de recuperarse del estrés puede ser un determinante importante del éxito del envejecimiento y la longevidad. Por último, la edad biológica puede ser un parámetro útil para evaluar el estrés fisiológico y su alivio".

Otros hallazgos mostraron que los relojes de metilación del ADN humano de segunda generación dan resultados coherentes, mientras que los de primera generación carecen en general de la sensibilidad necesaria para detectar cambios transitorios en la edad biológica.

"Cualquiera que sea la razón subyacente, estos datos ponen de relieve la importancia crítica de una selección juiciosa de los relojes de metilación del ADN apropiados para el análisis en cuestión, especialmente a la luz de los muchos relojes que continuamente salen a la luz", dice Gladyshev.

Aunque este estudio pone de relieve un aspecto hasta ahora desconocido de la naturaleza del envejecimiento biológico, los investigadores reconocen algunas limitaciones importantes. Aunque caracterizaron el modelo de parabiosis a múltiples niveles ómicos, se basaron principalmente en los relojes de metilación del ADN para inferir la edad biológica en los estudios con humanos porque estas herramientas son los biomarcadores de envejecimiento más potentes de que se dispone actualmente.

Además, los hallazgos son limitados en su capacidad para sondear las conexiones entre las fluctuaciones a corto plazo en la edad biológica y las trayectorias de envejecimiento biológico a lo largo de la vida. "Nuestro estudio descubre una nueva capa de la dinámica del envejecimiento que debería tenerse en cuenta en futuros estudios -afirma White-. Un área clave para futuras investigaciones es comprender cómo las elevaciones transitorias de la edad biológica o la recuperación exitosa de tales aumentos pueden contribuir al envejecimiento acelerado a lo largo de la vida".