Las CAR-T en lupus apuntan a posible uso 'excepcional' en España para 2031

Después de atribuirse un cambio de paradigma en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer, las terapias CAR-T ya fijan su mira en otro terreno de la Medicina como son las enfermedades autoinmunes. En el caso de España, es pronto para empezar a hacer cábalas puesto que los estudios dirigidos a la aplicación de este tipo de tratamientos en patologías como la esclerosis múltiple o el lupus todavía se encuentran en una fase "muy preliminar". En el caso de este último, habrá que esperar al menos un lustro para poder hablar de un posible uso restringido de esta inmunoterapia dentro del Sistema Nacional de Salud (SNS). 

Como investigadora principal del primer ensayo clínico multicéntrico internacional para probar la eficacia y seguridad de las CAR-T en lupus eritematoso sistémico, Josefina Cortés-Hernández, es una de las voces más indicadas para hablar de plazos. Dos años después de la puesta en marcha de este estudio, el uso de estas terapias en esta enfermedad autoinmunitaria -una de las más prevalentes- continúa siendo "experimental y limitada a ensayos clínicos". 

Incorporación en el SNS 

Por ello, a pesar de los buenos resultados demostrados, con "respuestas duraderas que superan los 24 meses en varias indicaciones", la responsable de la Unidad de Lupus en el grupo de Reumatología del Vall d'Hebron Institut de Recerca (VHIR) se muestra prudente y considera que se necesitarán "varios años para demostrar la seguridad, la eficacia y el coste-efectividad" de estas terapias en lupus, lo que descartaría su posible incorporación en el SNS "a corto plazo". 

En un escenario optimista, afirma, podría plantearse un uso "muy restringido en casos excepcionales en un plazo de unos "5-7 años" , mientras que "una incorporación más amplia como tratamiento estándar requeriría probablemente una década o más", reconoce. Para la especialista en lupus del Servicio de Reumatología del centro catalán, el mayor escollo a la hora de incluir la terapia CAR-T en el arsenal terapéutico estándar contra el lupus grave refractario dentro el sistema público de salud "es principalmente económico-estructural, más que regulatorio o de acceso clínico". 

Recaída precoz, principal desafío 

El origen de este planteamiento terapéutico en España se remonta a 2023. En marzo de ese año, meses antes de consolidarse como el centro con mayor actividad de inmunoterapia con CAR-T a nivel nacional, el Hospital Vall d'Hebron incluía al primer paciente de los cinco que aportaría este centro al ensayo clínico internacional de fase Ib/IIa con el que se pretendía comprobar si "eliminando los linfocitos B CD19 gracias a las CAR-T, mejoran los síntomas e incluso desaparecen los anticuerpos responsables de la enfermedad". Todo ello, a raíz de los buenos resultados obtenidos por otros cinco pacientes de lupus en Alemania a finales de 2022. Además, participar en esta primeria fase, permitió al centro catalán contribuir "al desarrollo temprano de esta estrategia terapéutica".

Al analizar los resultados obtenidos en los 20 pacientes participantes, uno de ellos procedente del Hospital 12 de Octubre de Madrid, se observó, en algunos de ellos, "una disminución sostenida de los índices de actividad de la enfermedad, junto con una reducción de los anticuerpos circulantes y una depleción mantenida de células B". Hallazgos "coherentes", afirma, con la "persistencia funcional de las células CAR-T".  

Los datos también sugieren un "control prolongado de la enfermedad en un subgrupo de pacientes", ya que "las curvas de supervivencia libre de progresión y supervivencia global tienden a estabilizarse a partir de los 18-24 meses", sin identificarse, además, "nuevas señales de seguridad con el seguimiento a largo plazo". 

No obstante, hay exceciones, expone la investigadora, puesto que "no todos los pacientes mantienen el beneficio (30-40 por ciento)", siendo, por tanto, "la recaída precoz el principal desafío, lo que hace necesario continuar el seguimiento y ampliar la evidencia en vida real". 

Menor toxicidad que las oncohematológicas 

Como punto a favor, las CAR-T anti-CD19 han demostrado unas toxicidades "manejables y de menor gravedad que las descritas en indicaciones oncohematológicas", tal y como indican los estudios publicados hasta el momento, si bien "el seguimiento continúa siendo limitado y se mantiene una vigilancia estrecha".

La toxicidad más frecuente, explica esta internista y reumatóloga, ha sido el síndrome de liberación de citocinas (SLC), habitualmente leve o moderado (grado 1-2), de inicio precoz tras la infusión. Los pacientes que lo padecieron, manifestaron "fiebre, malestar general y elevación transitoria de marcadores inflamatorios", que fueron manejadas con "medidas de soporte, con uso puntual de tocilizumab siguiendo las guías estándar". 

Por contra, la neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS) ha sido "infrecuente y generalmente leve", puesto que, hasta la fecha, no se han registrado cuadros neurológicos graves o persistentes en las series comunicadas, y, los detectados, se han podido manejar "mediante monitorización neurológica estrecha y tratamiento precoz con corticoides cuando ha sido necesario".  

A la conquista de enfermedades autoinmunes 

En cualquier caso, los hallazgos de este ensayo internacional abren la puerta a una futura extrapolación de este tipo de terapias innovadoras a otras enfermedades autoinmunes mediadas por linfocitos B como la artritis reumatoide. De hecho, ya existen datos publicados, "observacionales por el momento", que demuestran en casos refractarios de miositis y esclerosis sistémica un beneficio en las escalas de actividad de cada patología, así como un descenso en los autoanticuerpos. 

Teniendo en cuenta que esta inmunoterapia está específicamente dirigida contra el antígeno CD19, otro de los retos pendientes tiene que ver con la localización de un "biomarcador claro y específico de respuesta". Aquellos monitorizados en la actualidad para correlacionar la depleción de linfocitos B CD19+ con la remisión clínica y la desaparición de autoanticuerpos, "incluyen fundamentalmente parámetros inmunológicos, serológicos y clínicos, evaluados de forma longitudinal". 

Según detalla la investigadora, en primer lugar, se monitoriza la depleción profunda y sostenida de linfocitos B CD19+ en sangre periférica mediante citometría de flujo, así como la cinética de reconstitución de células B y el perfil de subpoblaciones emergentes, lo que se considera un marcador clave de respuesta biológica. De forma paralela, se evalúan los niveles de autoanticuerpos circulantes, especialmente anti-dsDNA y anti-Sm, cuya disminución o negativización se ha correlacionado con la mejoría clínica, junto con la normalización de los niveles de complemento (C3 y C4) como marcador indirecto de control de la actividad inmunológica.

Asimismo, se analizan índices de actividad clínica del lupus, como el SLEDAI-2K, para establecer la relación entre los cambios inmunológicos y la remisión clínica. En algunos estudios exploratorios "también se están evaluando la persistencia de las células CAR-T, la aplasia de células B a largo plazo, la reducción de plasmablastos y células B de memoria, y perfiles de citocinas y quimiocinas, con el objetivo de identificar biomarcadores predictivos de respuesta duradera y de recaída tras la reconstitución inmunológica".

Inmunosupresión posterior

La valoración de las CAR-T como posible tratamiento del lupus también requiere analizar "de manera sistemática el impacto de estas terapias en la necesidad posterior de inmunosupresión, principalmente mediante el seguimiento de la reducción o suspensión de corticoides y la retirada o la reintroducción de inmunosupresores convencionales y biológicos, así como la evolución de índices de actividad junto con biomarcadores serológicos y recuento/recuperación de células B.

No obstante, de momento no se habría definido un protocolo universal o preestablecido para la reintroducción o escalada terapéutica tras la infusión. Esto hace que, en la práctica, la decisión se someta al criterio del investigador y se individualice según "la presentación clínica, la gravedad y el órgano afectado en caso de brote, el tiempo desde la infusión, la situación infecciosa y la dinámica inmunológica". En caso de reactivación, habitualmente se contempla un manejo escalonado conforme a la práctica clínica y las guías locales, priorizando "un equilibrio entre control del brote y riesgo infeccioso, con monitorización estrecha".