Investigadores del Hospital General de Massachusetts (MGH, por sus siglas en inglés), en Estados Unidos, han identificado una proteína que puede desempeñar un papel esencial en el mantenimiento de una población de células iniciadoras de tumores (TIC, por sus siglas en inglés), células resistentes al tratamiento responsables de la recurrencia y metástasis del cáncer en los tumores de mama, así como un compuesto que parece reducir la capacidad de la molécula para proteger las TIC de los efectos de la quimioterapia, unos hallazgos que se publican en la edición digital de Proceedings of the National Academy of Sciences.
"La proteína que hemos identificado -G3BP2- afecta a la supervivencia y el potencial proliferativo de las células de cáncer de mama mediante la regulación de la proporción de TIC y no TIC dentro de un tumor", explica el director del estudio, Igor Garkavtsev, de los Laboratorios Steele de Biología Tumoral en el Departamento de Oncología de Radiación del MGH. "También encontramos que G3BP2 regula el inicio del tumor de mama de una manera que conduce a mayor expresión de Oct-4 y Nanog, factores de transcripción que contribuyen a la pluripotencia de las células madre embrionarias", detalla.
Los cánceres de mama se componen de muchos tipos de células diferentes, y se cree que las TIC, aunque constituyen una proporción muy pequeña de los tumores, son capaces de generar toda la gama de células cancerosas. Las TIC pueden estar presentes en la mayoría de los tipos de cáncer y cómo parecen resistir las terapias comunes, encontrar maneras de dirigirse directamente a las TIC -lo que requiere una mejor comprensión de los mecanismos por los que se generan y mantienen- podría mejorar significativamente el tratamiento del cáncer.
Aumentar el efecto de la quimioterapia
El equipo de MGH comenzó tratando una línea celular de cáncer de mama metastásico, que se espera que contenga una proporción significativa de TICs, con combinaciones del fármaco de quimioterapia paclitaxel y compuestos de una biblioteca de más de 60.000 pequeñas moléculas diversas. De aquellos compuestos que aumentaron la capacidad del paclitaxel para reducir la supervivencia de las células cancerosas, identificaron el que tenía el efecto más pronunciado, al que llamaron compuesto C108.
La prueba de ese compuesto en una línea diferente de células de cáncer de mama enriquecida en TIC no sólo confirmó su capacidad para aumentar el efecto tóxico de paclitaxel, sino que también mostró que el compuesto C108 solo podría reducir la proporción de TIC en una población de células. Después de implantarlas en ratones, se observó que las células de cáncer de mama que habían sido tratadas con el compuesto C108 registraban una reducción de aproximadamente diez veces en la proporción de TIC en comparación con células implantadas que habían sido tratadas con un compuesto inerte.
Otros experimentos mostraron que el compuesto C108 ejerce su efecto a través de G3BP2, una proteína que se encuentra en estructuras celulares llamadas gránulos de estrés, que se forman para proteger las moléculas de ARN de tensiones como la privación de oxígeno o las toxinas. El cribado de muestras genéticas de más de 4.000 pacientes con cáncer de mama reveló que aquellas con niveles más altos de expresión de G3BP2 presentaron resultados significativamente peores, con mayor recurrencia tumoral y metástasis.
Papel en la pluripotencia
Un análisis más detallado reveló que G3BP2 regula la iniciación del tumor de mama mediante el control de los niveles de TIC dentro de los tumores. La proteína ejerce sus efectos mediante la estabilización del mRNA de SART3 -una proteína que desempeña un papel en la pluripotencia, la capacidad de dar lugar a cualquier tipo de célula, de las células madre embrionarias-, lo que conduce a una mayor expresión de los factores de pluripotencia Oct-4 y Nanog.
"La posibilidad de que algunas células de cáncer de mama con gran potencial proliferativo puedan ser intrínsecamente resistentes a las terapias estándar puede explicar parcialmente por qué los tumores vuelven después del tratamiento", dice Garkavtsev, profesor asistente de Oncología de Radiación en la Escuela de Medicina de Harvard.
"Nuestra identificación del compuesto C108 y el descubrimiento de G3BP2 como un regulador potencial de las TIC abre nuevas oportunidades para explorar más los mecanismos de inicio del cáncer de mama y el desarrollo de nuevas terapias. La combinación de derivados del compuesto C108 con tratamientos estándar podría beneficiar a los pacientes con recaída, resistentes a los fármacos o cáncer de mama metastásico y mejorar su supervivencia", augura.
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