Una proteína abre la puerta a desarrollar nuevos fármacos contra el cáncer

El grupo de Quinasas, Fosforilación de Proteínas y Cáncer, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), dirigido por Iván Plaza Menacho, ha logrado identificar vulnerabilidades crípticas en una oncoproteína claves para el desarrollo de nuevos fármacos contra el cáncer. La investigación gira en torno a una proteína receptora, RET, ya que uno de los tratamientos contra los tumores derivados de alteraciones en RET es la utilización de moléculas competidoras del ATP como inhibidores de la actividad catalítica de la proteína.

Así pues, se ha logrado identificar detalles estructurales y dinámicos en el mecanismo de acción de estos inhibidores, desconocidos hasta el momento. “La estructura cristalina del dominio catalítico de RET unido a dichos compuestos se conocía desde el pasado año, pero hasta ahora no se habían logrado identificar estos bolsillos crípticos del centro activo, ya que no siempre están disponibles debido a que están sujetos a cambios dinámicos y conformacionales que no siempre se captan con la estructura cristalina”, explica Iván Plaza.

Determinadas alteraciones genéticas, como mutaciones puntuales o aberraciones cromosómicas que producen proteínas híbridas, pueden conducir a una ganancia de función de RET. Estos efectos están directamente asociados con el desarrollo de determinados tipos de cáncer, especialmente el de tiroides, pero también en pulmón o mama, entre otros.

El grupo estudia la estructura tridimensional y función de proteínas implicadas en cáncer, para diseccionar los mecanismos de acción o de regulación que pueden ser explotados desde el punto de vista terapéutico. “Los inhibidores de segunda generación que han sido recientemente aprobados contra RET están diseñados para actuar sobre el centro activo de la proteína, pero no se tenía claro por qué estaban siendo tan efectivos”, añade el investigador. Para llegar a estos resultados se han utilizado diferentes estrategias experimentales, desde simulaciones computacionales a estudios estructurales y de función tanto in vitro como a nivel celular.

El grupo investiga tratamientos personalizados para pacientes

Actualmente, el grupo trabaja en colaboración con el programa de Terapias Experimentales del CNIO en la identificación, diseño y desarrollo de nuevos compuestos que se puedan acoplar y exploten mejor dicho bolsillo críptico, de forma que puedan ser posteriormente optimizados y utilizados como nuevos inhibidores de RET, para un tratamiento más eficaz y personalizado en pacientes. Para estos inhibidores se han descrito ya, no obstante, mutaciones en los tumores que ofrecen resistencia a su acción. En su trabajo, los investigadores describen pautas para el desarrollo de nuevos fármacos que puedan evitar esta resistencia, basándose en los descubrimientos del estudio.