Un derivado de la vitamina A previene la recurrencia de cáncer de hígado

El retinoide acíclico, un compuesto artificial derivado de la vitamina A, previene la recurrencia del carcinoma hepatocelular (HCC), la forma más común de cáncer de hígado. La investigación, publicada en PNAS, muestra que este compuesto se dirige a una clase de células madre cancerígenas, lo que les impide dar lugar a nuevos tumores.

El carcinoma hepatocelular es el segundo cáncer más mortal después del cáncer de pulmón no microcítico. Una de las razones de la alta letalidad es que tiene una alta tasa de recurrencia: la cirugía y otros tratamientos son inicialmente efectivos, pero el cáncer a menudo recae.

Las células expuestas a retinoide acíclico tenían baja expresión del gen MYCN, que se correlaciona con mal pronóstico

Los investigadores han buscado formas de prevenir la recurrencia y recientemente se ha descubierto que el retinoide acíclico es efectivo para detenerla, pero había incertidumbre sobre por qué funciona.

Para encontrar pistas, un grupo de investigación dirigido por Soichi Kokima, del Centro Riken de Ciencias Médicas Integrativas, en Japón, analizó el transcriptoma de las células que habían estado expuestas al retinoide acíclico, y descubrió que, comparadas con las células de control no tratadas, tenían baja expresión de MYCN, un gen que a menudo se expresa en tumores y se correlaciona con un mal pronóstico.

Experimentos adicionales, que implicaron reprimir deliberadamente la expresión del gen en células cancerígenas, mostraron que la reducción en la expresión de MYCN conducía funcionalmente a una progresión del ciclo celular, profileración y formación de colonias más lenta, y a una mayor muerte celular, lo que implica que la acción del retinoid acíclico en MYCN estaba frenando el crecimiento del cáncer.

La expresión de un gen, importante en el proceso

Luego, el grupo se centró en el papel de las ‘células madre del cáncer’, células especiales que pueden sobrevivir a la embestida de la quimioterapia u otros tratamientos y luego diferenciarse en nuevas células cancerosas, lo que lleva a la recurrencia. Descubrieron, de hecho, que la alta expresión de MYCN se correlacionaba con la expresión de una serie de marcadores que están asociados con las células madre del cáncer.

Se está llevando a cabo un ensayo clínico para evaluar la capacidad del medicamento de detener la recurrencia del tumor

Kojima destaca que “la parte más interesante de nuestro hallazgo es cuando observamos diferentes subpoblaciones de células cancerosas heterogéneas. Encontramos un grupo específico de células madre de cáncer positivo a EpCAM, donde se elevó el MYCN. Nos preguntamos si tal vez la clave del efecto del retinoide acíclico fue su capacidad para atacar estas células madre de cáncer hepático”.

De hecho, los experimentos revelaron que cuando se exponían a retinoide acíclico, de una manera dependiente de la dosis, las células positivas para EpCAM se agotaron selectivamente. Para evaluar si esto tenía importancia clínica, tomaron biopsias hepáticas de pacientes a los que se les había administrado retinoide acíclico tras una cirugía de cáncer de hígado, y encontraron que en cuatro de los seis que habían recibido una dosis más alta de 600 mg/día en lugar de 300 mg/día, hubo niveles reducidos de expresión de MYCN, lo que sugiere que la expresión de MYCN en respuesta al retinoide acíclico podría ser una parte importante de la diferencia en la recurrencia observada en los ensayos.

Atlas del Genoma del Cáncer

Finalmente, analizaron los datos del Atlas del Genoma del Cáncer y encontraron que la expresión elevada del MYCN se correlacionaba con un pronóstico dramáticamente peor. “Es notable que el retinoide acíclico se dirige claramente a una determinada categoría de células madre del cáncer, y esto nos proporciona pistas importantes para disminuir la recurrencia del cáncer y curar verdaderamente a los pacientes. Estamos esperando a ver qué datos clínicos nos mostrarán”, subraya Kojima.

Actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico de fase III de retinoides acíclicos (también llamado peretinoína) en Corea del Sur, Taiwán y Singapur para evaluar la capacidad del medicamento para prevenir la recurrencia de carcinoma hepatocelular.