Primer ensayo con CART editada con Crispr para el tratamiento del cáncer

Estados Unidos ha puesto en marcha su primer ensayo clínico con células CART editadas genéticamente para el tratamiento del cáncer. Mediante la tecnología Crispr/Cas9 de edición genética, desarrollada por el microbiólogo español Francis Mojica, investigadores del Abramson Cancer Center de la Universidad de Pensilvania han modificado las células de tres pacientes para el tratamiento del cáncer.

Por el momento, dos pacientes con mieloma múltiple y uno con sarcoma han recibido este tratamiento, en fase de ensayo, y han observado que las células T editadas se expanden y se unen a su objetivo tumoral sin efectos secundarios graves relacionados con el enfoque de investigación. El estudio se está llevando a cabo de forma conjunta con el Parker Institute for Cancer Immunotherapy (PICI) y Tmunity Therapeutics.

Por el momento los pacientes no han respondido a la terapia

"Este ensayo trata principalmente de tres cuestiones: ¿podemos editar las células T de esta manera específica? ¿Son funcionales las células T resultantes? ¿Y estas células son seguras para ser implantadas en un paciente? Estos primeros datos sugieren que la respuesta a las tres preguntas podría ser que sí", ha señalado el investigador principal del estudio Edward A. Stadtmauer, jefe de sección de neoplasias hematológicas en la Universidad de Pensilvania. Stadtmauer presentará los hallazgos el próximo mes en la 61ª Reunión Anual de la Sociedad Americana de Hematología, que se celebrará en Orlando.

Diferencias con las terapias CART

El enfoque de este estudio está estrechamente relacionado con las terapias CART, que diseñan las propias células inmunitarias de los pacientes para combatir el cáncer, pero cabe señalar algunas diferencias. Al igual que el CART, los investigadores comienzan por recolectar las células T de un paciente a través de una muestra de sangre. Sin embargo, en lugar de armar estas células con un receptor como el CD19, se usa la edición Crispr/Cas9 para eliminar tres genes.

Las dos primeras ediciones eliminan los receptores naturales de una célula T para asegurarse de que las células inmunitarias se unen a la parte derecha de las células cancerosas. La tercera edición elimina el PD-1, un mecanismo de control natural que a veces impide que las células T hagan su trabajo. En ese punto, se utiliza un lentivirus para insertar un receptor de células T (TCR) mejorado, que le indica a las células T editadas que se dirijan a un antígeno llamado NY-ESO-1.

Efectividad de las terapias génicas

"Nuestra forma de usar la edición Crispr está orientada a mejorar la efectividad de las terapias génicas, no a editar el ADN de un paciente", ha explicado el autor principal del estudio, Carl June, director del Centro de Inmunoterapia Celular en el Centro Oncológico Abramson. "Nos apoyamos en gran medida en nuestra experiencia como pioneros en los primeros ensayos con terapias de células T y terapias génicas modificadas, así como en la fortaleza de la infraestructura de investigación de la Universidad de Pensilvania para hacer que este estudio fuera una realidad".

Es necesario un periodo de seguimiento clínico más largo para valorar los resultados

No obstante, y pese a la experiencia previa de los investigadores, no ha sido fácil pasar de las investigaciones preclínicas a la fase clínica y el proceso ha durado más de dos años. Finalmente los investigadores han recibido la aprobación del Comité Asesor de Investigación de ADN Recombinante de los Institutos Nacionales de la Salud, que además ha ofrecido asesoramiento sobre cuestiones éticas y de seguridad, ha sido revisado por la Agencia de Medicamentos de EEUU (FDA) y por los correspondientes comités de la Universidad.

Diferencia con las terapias CART

Otra de las diferencias respecto a las terapias CART es que las células T editadas mediante la tecnología Crispr no están activas por sí solas, sino que necesitan la presencia de un antígeno conocido como HLA-A201, que sólo se expresa en un subconjunto de pacientes. Esto significa que los pacientes tuvieron que ser examinados con anticipación para asegurarse de que sus tumores eran compatibles con este aspecto de la investigación.

Los participantes que cumplieron con los requisitos recibieron, además, otra terapia conforme a sus indicaciones clínicas mientras esperaban a que sus células fueran 'fabricadas'. Una vez completado ese proceso, los tres pacientes recibieron las células editadas genéticamente en una sola infiltración después de un breve ciclo de quimioterapia. El análisis de las muestras de sangre reveló que los tres participantes conservaban las células T editadas que se expanden y sobreviven.

Aunque ninguno ha respondido todavía a la terapia, no se han encontrado eventos adversos graves relacionados con el tratamiento. Los investigadores han señalado que el número de ediciones de cada célula T significa que hay múltiples células posibles producidas y que el producto celular óptimo y más activo aún está por determinar. Mientras tanto continúan analizando muestras de los pacientes y han señalado que es necesario un seguimiento clínico más largo para estudiar más a fondo los resultados.