Investigadores de la Universidad de Uppsala, el Instituto Karolinska (ambos en Suecia) y la Universidad de Oxford (Reino Unido) han utilizado una nueva estrategia para cerrar las enzimas específicas con el fin de evitar que las células se dividan. El método, publicado en Cell Chemical Biology, puede usarse como una estrategia para combatir el cáncer.
Desactivar enzimas que son importantes para la supervivencia de las células en crecimiento es una estrategia prometedora para combatir el cáncer; pero para poder cerrar solo una enzima específica de miles en el cuerpo, los medicamentos deben adaptarse para ajustarse exactamente a su objetivo. Esto es particularmente difícil para las proteínas de membrana, ya que solo funcionan cuando se incorporan en la envoltura lipídica de la célula, y con frecuencia no se pueden estudiar de forma aislada.
En este nuevo estudio, los investigadores utilizaron una nueva estrategia para descubrir cómo los fármacos anticancerosos se unen a la proteína de membrana dihidroorotato deshidrogenasa (Dhdoh), un nuevo objetivo de cáncer.
El grupo de Erik Marklund, del Departamento de Química de la Universidad de Uppsala, junto con los grupos de Sir David Lane y Sonia Lain, del Instituto Karolinska, utilizaron simulaciones por ordenador junto con espectrometría de masas nativa, una técnica en la que se extrae suavemente una proteína de su entorno normal y se acelera en una cámara de vacío. Al medir el tiempo que le lleva a la proteína volar a través de la cámara, es posible determinar su peso exacto.
Unión a las proteínas de membrana
Los investigadores usaron esta ‘escala molecular’ altamente precisa para ver cómo los lípidos y los fármacos se unen a Dhodh. “Para nuestra sorpresa, vimos que un fármaco parecía unirse mejor a la enzima cuando las moléculas lipídicas estaban presentes”, relata el profesor asistente Michael Landreh, del Instituto Karolinska.
El equipo también descubrió que la Dhodh se une a un tipo particular de lípido presente en la planta de energía de la célula, el complejo de la cadena respiratoria mitocondrial. “Esto significa que la enzima podría usar lípidos especiales para encontrar su lugar correcto en la membrana”, explica Landreh.
Para entender por qué los lípidos pueden ayudar a un medicamento a reconocer su objetivo, los investigadores Erik Marklund y Joana Costeira-Paulo emplearon simulaciones por ordenador para explorar la estructura y la dinámica del Dhodh tanto libre como con membrana.
“Nuevas simulaciones muestran que la enzima usa unos pocos lípidos como anclajes en la membrana. Cuando se une a estos lípidos, una pequeña parte de la enzima se pliega en un adaptador que permite que la enzima levante su sustrato natural de la membrana. Parece que el medicamento, dado que se une en el mismo lugar, aprovecha el mismo mecanismo”, describe Marklund.
“El estudio ayuda a explicar por qué algunos fármacos se unen de manera diferente a las proteínas y proteínas aisladas que están dentro de las células. Al estudiar las estructuras y los mecanismos nativos para los objetivos del cáncer, puede ser posible explotar sus características más distintivas para diseñar nuevas terapias más selectivas”, concluye Lane.
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