La secuenciación del genoma destapa casos de cáncer hereditario invisibles

Un equipo del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell) y del Instituto Catalán de Oncología (ICO) ha conseguido identificar la causa genética de casos de cáncer hereditario que hasta ahora habían permanecido sin diagnóstico. El trabajo, desarrollado en el marco de una red europea de referencia y complementado con nuevas herramientas de análisis bioinformático, analizó un centenar de pacientes con sospecha clínica, demostrando que parte de las respuestas que buscaban los especialistas ya estaban presentes en los datos genéticos de los pacientes, aunque las tecnologías convencionales no eran capaces de detectarlas. Así, la investigadora principal del estudio, Laura Valle, explica en Redacción Médica cómo este avance abre nuevas vías para la Medicina de Precisión y para la prevención en familias con alto riesgo de desarrollar cáncer.

Hasta ahora, las pruebas genéticas rutinarias permitían identificar únicamente una parte de los síndromes hereditarios de predisposición al cáncer. Sin embargo, existían pacientes con una fuerte sospecha clínica (por antecedentes familiares, aparición temprana de tumores o múltiples cánceres en una misma persona) en los que no se encontraba ninguna alteración genética responsable. Precisamente sobre estos casos sin resolver se ha centrado el trabajo liderado por Valle, que ha logrado incrementar un 6 por ciento el rendimiento diagnóstico mediante nuevas estrategias de secuenciación y análisis.

Cuando la mutación está ahí, pero nadie puede verla

La investigación no se realizó sobre pacientes oncológicos generales, sino sobre alrededor de 100 casos altamente seleccionados procedentes de centros de referencia de toda Europa. Uno de los principales hallazgos del estudio es que muchos de los casos considerados negativos no lo eran realmente. Simplemente, las herramientas utilizadas hasta ahora no permitían identificar determinadas alteraciones genéticas.

"Son casos con una alta sospecha de cáncer hereditario en los que no se había identificado mutación por varias razones", cuenta Valle. En algunos pacientes, los genes responsables ni siquiera formaban parte de los análisis iniciales porque se trataba de estudios realizados años atrás, cuando todavía no se conocía su implicación en la enfermedad.

Pero la explicación no siempre estaba en los genes analizados. En otros casos, las alteraciones eran demasiado complejas para los métodos convencionales. "Lo más fácil cuando haces un estudio genético es identificar mutaciones puntuales. Pero a veces las alteraciones son muy grandes, afectan a medio gen, y son mucho más difíciles de detectar", señala.

El equipo también logró identificar casos de mosaicismo, una situación que se da porque "como los análisis genéticos se hacen normalmente en sangre, estas alteraciones pueden no estar presentes o encontrarse en proporciones muy bajas" en las células del organismo, "lo que dificulta enormemente su detección".

Del panel de genes al genoma completo

La principal diferencia respecto a las pruebas utilizadas habitualmente radica en el alcance del análisis. Mientras que los hospitales suelen estudiar "paneles de genes" asociados a cáncer hereditario, el equipo de Idibell optó por "secuenciar el genoma completo" de los pacientes. Este cambio, asegura Valle, "ayuda a identificar variantes en regiones no codificantes, fuera de los genes, que no producen proteínas pero que pueden afectar a su regulación".

Además, la secuenciación completa facilita la detección de alteraciones estructurales complejas y abre la puerta a descubrir nuevos genes relacionados con la predisposición hereditaria al cáncer. Aunque ese no era el objetivo principal del estudio, los investigadores ya han identificado algunos posibles candidatos que deberán ser confirmados en futuras investigaciones.

La bioinformática como nueva herramienta diagnóstica

El segundo trabajo asociado a la investigación pone el foco en un aspecto cada vez más relevante: la capacidad de reinterpretar datos ya existentes. La herramienta Gridss, optimizada por el equipo del ICO, ha permitido revisar análisis previos e identificar alteraciones que habían pasado desapercibidas. "No hemos secuenciado más ADN. Hemos cogido los datos crudos de estudios anteriores y les hemos aplicado una herramienta mejor para identificar variantes estructurales", subraya Valle.

Este enfoque ilustra una transformación que empieza a consolidarse en genética clínica. El desafío ya no consiste únicamente en generar más información, sino en extraer mejor conocimiento de ella. "Lo que se ha optimizado es el análisis informático", afirma la investigadora. Gracias a ello, algunas familias que llevaban años sin respuesta han podido obtener finalmente un diagnóstico genético preciso.

Un diagnóstico que cambia la vida de las familias

Más allá del avance tecnológico, el principal impacto del estudio se encuentra en la práctica clínica. Conocer la alteración genética responsable permite adaptar el seguimiento médico y mejorar la prevención. "Cuando tenemos un gen responsable sabemos exactamente los riesgos asociados a ese gen", explica Valle.

En el caso del síndrome de Lynch, por ejemplo, los especialistas pueden establecer programas de vigilancia específicos para prevenir cáncer de colon o detectar precozmente tumores asociados, como el cáncer de endometrio.

Además, el diagnóstico beneficia a toda la familia. "Tenemos la posibilidad de estudiar al resto de familiares. Habrá personas que sean portadoras y entren en programas de seguimiento, y otras que no lo sean y puedan olvidarse de este problema", señala.

La Medicina de Precisión se traduce así en actuaciones concretas: colonoscopias preventivas, mamografías o resonancias más frecuentes, estrategias de detección precoz e incluso tratamientos personalizados cuando el tumor ya se ha desarrollado. "Muchos de estos genes son también dianas terapéuticas", recuerda la investigadora.

Los límites que todavía persisten

Pese a los avances, Valle insiste en que la genética del cáncer hereditario sigue planteando importantes desafíos. Uno de los principales problemas son las llamadas variantes de significado desconocido: cambios genéticos cuya relación con la enfermedad aún no puede demostrarse. "Cuanto más secuenciamos, más variantes identificamos", advierte.

Estas alteraciones generan incertidumbre porque no pueden utilizarse para establecer un diagnóstico clínico. "No puedes decirle a una familia que esa variante es la causa del cáncer si no lo sabes con seguridad", explica.

A ello se suma la dificultad de interpretar cambios localizados en regiones poco estudiadas del genoma o alteraciones estructurales especialmente complejas, que requieren largos procesos de validación experimental.

El reto de garantizar la equidad

La incorporación de estas tecnologías no avanza al mismo ritmo en todos los centros sanitarios. Según Valle, existen diferencias importantes en recursos, experiencia y capacidad diagnóstica. "Hay inequidad dependiendo del centro en el que te toque", reconoce.

Para reducir estas diferencias, la investigadora destaca el papel del programa nacional IMPaCT, impulsado para extender la Medicina de Precisión a todo el sistema sanitario. "Uno de los objetivos es que los centros puedan enviar los casos sin resolver para que sean estudiados con estas metodologías más avanzadas", explica.

El proyecto busca que pacientes de cualquier comunidad autónoma tengan acceso a análisis genómicos y herramientas bioinformáticas de alto nivel, independientemente del hospital en el que sean atendidos.

Un avance que seguirá creciendo

La siguiente revolución podría venir de la mano de la Inteligencia Artificial. Según Valle, estas tecnologías tendrán un papel decisivo en la interpretación de variantes genéticas complejas. De hecho, el propio ICO participa ya en proyectos que utilizan algoritmos avanzados para ayudar a clasificar variantes y determinar cuáles son realmente responsables de la enfermedad. Un proceso que actualmente exige grandes cantidades de tiempo y conocimiento experto.

Para la investigadora, el mensaje principal del estudio es que el conocimiento genético continúa evolucionando y que muchos casos aparentemente irresolubles podrán encontrar respuesta en los próximos años. "Todo lo que avancemos en secuenciación y en herramientas de análisis va a mejorar el diagnóstico genético de casos que hasta ahora permanecían sin resolver", señala.

Y es que la cifra actual puede parecer modesta, pero Valle mira al futuro con optimismo. "Dentro de cinco años probablemente podremos aumentar de nuevo ese seis por ciento", concluye.