La inhibición de la ruta del gen RAS no garantiza el fin del cáncer

Una investigación realizada por el Grupo de Inestabilidad Genómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) muestra cómo las células tumorales podrían desarrollar resistencias frente a inhibidores de RAS, los oncogenes más frecuentes y los que inician muchos de los tumores más letales.

Investigadores de todo el mundo han puesto en el punto de mira contra el cáncer los tratamientos dirigidos específicamente a la familia de genes RAS. Este estudio muestra que el rendimiento de este hipotético tratamiento podría ser mucho menos positivo de lo que se especula. El estudio, que ha sido publicado en la revista Genes & Development, muestra que las células son capaces de sobrevivir incluso a la ausencia total de los genes RAS, si a la vez pierden otro gen llamado ERF.

Descubiertas en el año 1982 –entre otros, por Mariano Barbacid, investigador que también participa en el estudio–, las alteraciones en los genes RAS fueron la primera mutación descrita en cáncer. Este descubrimiento supuso un cambio de paradigma al observar por primera vez que los tumores están iniciados por mutaciones en nuestros propios genes, y alumbró la esperanza de que si se creaban inhibidores para esos genes mutados se podría curar el cáncer.

Desarrollar un inhibidor de RAS se ha descrito frecuentemente como la 'búsqueda del Santo Grial'

“Es la base de la Medicina Personalizada”, explica Óscar Fernández-Capetillo, líder de este trabajo. Además de ser el primer oncogén jamás descrito, las mutaciones en los genes RAS son las más frecuentes y las que inician los tumores más letales (como el de pulmón, páncreas o colon).

Así, desarrollar un inhibidor farmacológico de RAS se ha descrito frecuentemente como la 'búsqueda del Santo Grial' en la batalla contra el cáncer, en la que se han invertido miles de millones y que tiene su máximo exponente en la ‘Iniciativa RAS’, lanzada en 2013 por los Institutos Nacionales de Salud (NIH).

Sin embargo, conseguir un inhibidor para las proteínas RAS es complicado debido, fundamentalmente, a su estructura tridimensional, similar a una esfera, lo que dificulta generar fármacos que inhiban su actividad. Como alternativa para tratar estos tumores se han desarrollado compuestos que atacan otros genes de la ruta de RAS, como los inhibidores de MEK, RAF y EGFR.

“La Medicina Personalizada, a pesar de ser una buena idea y de tener ejemplos de éxito, tiene su talón de Aquiles en que los tumores no tienen sólo una mutación, sino decenas e incluso cientos, por lo que los tratamientos generalmente funcionan por un tiempo limitado pero el tumor acaba desarrollando resistencia por otra mutación”, subraya Fernández-Capetillo.

La búsqueda continúa

Si bien los fármacos contra la ruta de RAS conforman una parte importante del régimen terapéutico de muchos tumores, la búsqueda de inhibidores de RAS continúa, “a pesar de que no está claro que los tumores no vayan a ser capaces de desarrollar resistencias contra estos tratamientos”, explica Sergio Ruiz, colíder del estudio. “En nuestro trabajo mostramos que pueden desarrollarse teratomas carentes de todos los genes Ras si al mismo tiempo el tumor pierde la expresión de ERF”, añade.

La misión de RAS consiste en traducir lo que hay en el medio de cultivo (nutrientes, factores de crecimiento, etc.) en señales de crecimiento dentro de la célula. Cuando se eliminan las proteínas RAS en células madre de ratón, éstas se quedan en una especie de estado suspendido: no crecen, no diferencian a otros tipos celulares y no son capaces de formar tumores.

"ERF es una especie de freno que limita las consecuencias de activación de RAS", explica Mayor-Ruiz

Cristina Mayor-Ruiz, primera firmante del estudio, observó inicialmente que algunas células de tipo tumoral, con las que los autores trabajan, eran capaces de crecer en ausencia de suero en su medio de cultivo si al mismo tiempo se eliminaba el gen ERF.

Según señala Fernández-Capetillo, este fue el origen de la esta investigación ya que les hizo especular que, si al eliminar ERF se puede crecer sin apenas nutrientes, “a lo mejor también podría permitir el crecimiento de células carentes de RAS”. Esta hipótesis resultó ser cierta: observaron que eliminar ERF permite que células embrionarias de ratón sean capaces de crecer, de diferenciarse e incluso de generar tumores en total ausencia de los genes RAS.

El estudio explica también el mecanismo por el cual ERF suprime la acción de RAS. En ausencia de este gen, ERF se recluta a zonas reguladoras (‘enhancers’) de múltiples genes regulando su función, lo que limita el crecimiento celular. “ERF es una especie de freno que limita las consecuencias de la activación de RAS”, indica Cristina Mayor-Ruiz.

Resistencia a las terapias personalizadas

“El mensaje no es bueno, pero el conocimiento es importante para la investigación oncológica y la tan frecuentemente mencionada Medicina Personalizada”, resume Fernández-Capetillo, quien añade que “aunque se consiguiese una inhibición perfecta de RAS, el tumor podría ser capaz de volverse resistente al tratamiento acumulando mutaciones en genes como ERF”.

De hecho, estudios recientes han encontrado mutaciones ERF en pacientes con cáncer, lo que indica que esto se puede dar en la clínica. Así, el grupo de Fernández-Capetillo ahora explora si estas mutaciones pueden ser responsables de la resistencia a las terapias personalizadas contra inhibidores de la ruta de RAS.