El filtro español que desvela riesgo real del tabaco en cáncer de páncreas

Hasta ahora, el cáncer de pancreas había sido considerado como "una única entidad" en la mayoría de estudios epidemioógicos. Dicha visión reducida dejaba el contexto biológico del tumor en un segundo plano, impidiendo a los profesionales evaluar el impacto real e individualizado que esconden factores como el tabaco, la diabetes, la obesidad u otras exposiciones ambientales, con "efectos diferentes" según el tipo "o incluso contrarios". 

Dispuestos a cambiar las reglas, investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han creado un 'clasificador' capaz de separar cada caso en "subtipos moleculares bien definidos" y, con ello, revelar los efectos reales de estos factores, los cuales tienden a "diluirse, enmascararse o incluso cancelarse entre sí" cuando se mezclan "subtipos con biologías y microambientes radicalmente diferentes". 

Así, este sistema, denominado PDAConsensus, abriría la puerta a "identificar asociaciones específicas de subtipo que podrían revelar nuevos factores de riesgo, mecanismos causales y oportunidades de prevención que antes quedaban ocultos", explica Núria Malats, como líder del estudio. 

Este modelo consigue ir un paso más allá al tener en cuenta el estroma -células sanas circundantes- además de las tumorales. Un paso "decisivo" en palabras de Malats, puesto que en adenocarcinoma ductal de páncreas "muchos de los fracasos terapéuticos -en particular de la inmunoterapia- no dependen únicamente del genotipo del tumor, sino de si el microambiente que lo rodea es permisivo o hostil para la acción del tratamiento".

Distinguir "de forma explícita estos estados estromales" permitirá resolver, por tanto, una de las mayores dudas en torno a esta enfermedad al averiguar por qué "fallan sistemáticamente terapias innovadoras en ciertos pacientes". No solo eso. Estos datos 'extra' serán especialmente útiles para los profesionales, dándoles la oportunidad de "seleccionar combinaciones o estrategias terapéuticas más coherentes con la biología real del tumor", avanza la investigadora.

El nuevo clasificador de consenso viene acompañado de una aplicación web pensada para registrar de forma directa los datos de aquellos pacientes, recién diagnosticados, que se han sometido a una biopsia de tejido, de la que podrá extraerse ARN para realizar su secuenciación. Gracias a este sistema digital, se obtendrá, según los investigadores, una clasificación "robusta, confiable, reproducible y de consenso, proporcionando desde el primer día una estratificación pronóstica sólida y permitiendo asignar al paciente al circuito clínico y a los ensayos terapéuticos más adecuados sin alterar el flujo diagnóstico habitual ni introducir nuevas pruebas invasivas", detalla. 

Además de la heterogeneidad, otro de los desafíos asociados al cáncer de páncreas tiene que ver con su detección, ya que, habitualmente, suele diagnosticarse en fases muy avanzadas. Malats, también habría conseguido resultados positivos en este aspecto, después de que su equipo, formado por Evangelina López e Maturana y el investigador postdoctoral Pablo Villoslada, haya logrado identificar dos nuevos genes, FCN1 y PLAT, que auguran un cambio en el paradigma actual de los programas de cribado. 

"Nuestros resultados permitirían contribuir a la identificación de una población de alto riesgo de padecer adenocarcinoma ductal de páncreas, en combinación con otros factores de riesgo genéticos y no genéticos ya establecidos para este tumor", detallan los científicos. Este segmento poblacional con mayor predisposición podrá "ser seguido de forma más cercana e incluso incorporarse a programas de cribado cuya implementación en la población general no está indicada por su bajo coste-efectividad". 

Con ello, se espera poder adelantar el diagnóstico de estos pacientes, detectando tumores en etapas más tempranas, para que puedan recibir tratamientos curativos. Algo especialmente relevante, teniendo en cuenta que, actualmente, únicamente el 20 por ciento de los diagnosticados con adenocarcinoma ductal de páncreas son candidatos a la estrategia que ofrece mejor supervivencia en estos pacientes como es la resección quirúrgica con intención curativa.  

Además, en base a este hallazgo, se podrá "usar la expresión tumoral de diferentes genes relacionados con el sistema del complemento como biomarcadores de agresividad tumoral, al sugerir que la diferente infiltración inmune en estos tumores puede explicar, al menos en parte, la diferente supervivencia que tienen los pacientes de acuerdo con su perfil de expresión de estos genes". Utilizando ese perfil de expresión, los profesioanles podrán "identificar a los pacientes con tumores menos agresivos y con mayor infiltración inmune que, a priori, podrían responder mejor a tratamientos como la inmunoterapia."

"Nuestra hipótesis es que pacientes con tumores que tienen una mayor expresión de los genes IGHG3, IGKC, IGHM, F2R, F2RL2, CFI, y A2M, podrían responder mejor a inmunoterapia, puesto que hemos visto que tienen una mayor supervivencia y sus tumores están enriquecidos con TCD8+, Th1 o linfocitos B, con un componente más antitumoral".

Por otro lado, explican "se podría intentar ‘calentar’ estos tumores modulando la acción de aquello biomarcadores asociados con una peor supervivencia y una infiltración inmune más reducida en TCD8+ (elevada expresión de los genes FGA, SERPINE1, FGG, o F3), que favoreciese una mayor infiltración de células inmunes con efecto antitumoral", detallan. 

Este grupo de investigadores apunta más alto al hablar de cómo estos genes podrán servir de diana en el diseño de futuras terapias. Aunque esa área de investigación queda fuera de su expertise, los resultados obtenidos, pueden sentar las bases para futuros estudios encaminados a mejorar la efectividad de los tratamientos en este tipo de tumor tan agresivo". De hecho, ya existen estudios en marcha que estarían explorando "la modulación del sistema del complemento".