Descubren por qué algunos cánceres de pulmón resisten la quimioterapia

El tratamiento contra el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP), a menudo rápidamente resistente a la quimioterapia, ha cambiado poco durante décadas, pero un nuevo estudio ha comprobado ahora que la quimioterapia produce una mayor heterogeneidad dentro del tumor, lo que lleva a la evolución de múltiples mecanismos de resistencia.

El equipo de investigación, dirigido por Lauren Averett Byers, profesora asociada de Oncología Médica Torácica / Cabeza y Cuello, publica sus hallazgos en la revista Nature Cancer, cuyos primeros resultados se presentaron en la Reunión Anual 2018 de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer en Chicago.

"Ha habido pocos avances terapéuticos en los últimos 30 años, y la quimioterapia basada en platino sigue siendo la columna vertebral del estándar del tratamiento. Como resultado, la supervivencia a cinco años es inferior al 7 por ciento en todas las etapas", señala Byers.

"La mayoría de los pacientes responden bien a la quimioterapia con platino inicialmente, pero recaen en unos pocos meses –prosigue–. No hay terapias de segunda línea altamente efectivas cuando el tumor reaparece".

Heterogeneidad intratumoral

El equipo descubrió que después del tratamiento, los tumores CPCP evolucionan rápidamente. Antes del tratamiento, este cáncer es en gran medida homogéneo, con el mismo tipo de células que se encuentran en todo el tumor. En un plazo de semanas o meses de tratamiento, aparecen muchos tipos nuevos y diferentes de células. Esta diversidad dentro del tumor se llama heterogeneidad intratumoral.

"El tratamiento dirigido a un tipo de resistencia solo matará un subconjunto de células cancerosas"

"Debido a que terminas con un cáncer que tiene múltiples mecanismos de resistencia activados al mismo tiempo en diferentes células, el cáncer se vuelve mucho más difícil de tratar –explica Byers–. Algunas células podrían ser resistentes a través de un mecanismo o vía, y otras células podrían ser resistentes a través de uno diferente. El tratamiento dirigido a un tipo de resistencia solo matará un subconjunto de células cancerosas".

Un desafío al estudiar por qué y cómo se produce la quimiorresistencia en el CPCP se debe al hecho de que no se requiere biopsia o cirugía para confirmar la recurrencia del cáncer en la mayoría de los pacientes. Esto deja a los investigadores con pocas muestras para realizar análisis genómicos y de biomarcadores de tumores resistentes a los medicamentos.

Para superar la falta de muestras recurrentes, el equipo desarrolló nuevos modelos de enfermedades al aislar las células tumorales circulantes (CTC) de una simple extracción de sangre. Las células, colocadas debajo de la piel del ratón, desarrollan tumores representativos del paciente del que derivaron.

Estos modelos de CPCP, llamados xenoinjertos derivados de células tumorales circulantes (CDX), son únicos para cada paciente y brindan la oportunidad de evaluar la respuesta al tratamiento de la terapia, así como los cambios que pueden ocurrir después de la terapia.

Sensibilidad a quimioterapia

Los investigadores realizaron la secuenciación de ARN de células individuales en 14 modelos CDX para identificar las diferencias de expresión génica entre las células individuales de los tumores CDX sensibles a la quimioterapia en comparación con las que permanecen resistentes.

También realizaron una secuenciación de células individuales directamente en células tumorales circulantes recuperadas de un paciente antes del tratamiento, durante el tratamiento y después de una recaída.

La mayoría de los ensayos clínicos para CPCP inscriben pacientes después de que su tumor recurre y se ha vuelto quimiorresistente

"Hasta donde sabemos, esta es la primera vez en tumores sólidos que este tipo de enfoque se ha aplicado directamente a muestras de sangre de pacientes con análisis de secuenciación de ARN de células tumorales circulantes individuales", destaca Byers.

"Observamos el modelo tumoral desarrollado a partir del mismo paciente a nivel de células individuales antes y después del tratamiento, y vimos la misma diversidad celular en las células tumorales circulantes del paciente", añade.

Quimiorresistencia en cáncer de pulmón

El laboratorio de Byers está comenzando a estudiar qué causa que el CPCP evolucione y desarrolle heterogeneidad intratumoral para ver si la evolución se puede detener o prevenir.

Clínicamente, esperan investigar enfoques agresivos de tratamiento temprano que traigan nuevos medicamentos a los pacientes en la fase de mantenimiento del tratamiento, antes de que regrese el cáncer. Actualmente, la mayoría de los ensayos clínicos para CPCP inscriben pacientes después de que su tumor recurre y se ha vuelto quimiorresistente.

"Si observa muchos de los tratamientos disponibles para el cáncer de pulmón de células pequeñas en recaída, en realidad es una minoría de pacientes donde ve alguna respuesta; este estudio puede explicar por qué –apunta Byers–. El siguiente paso es diseñar ensayos que lleven los medicamentos a los pacientes antes, antes de que el cáncer tenga la oportunidad de evolucionar y volverse más complejo y difícil de tratar".