El CNIO camina hacia un nuevo tratamiento para tumores pediátricos

El jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Óscar Fernández-Capetillo, ha recibido la ayuda 'ERC Proof of Concept' que concede el Consejo Europeo de Investigación (ERC, por sus siglas en inglés) para desarrollar su proyecto 'Targetset'. Su equipo dispondrá así de una financiación de 150.000 euros para estudiar, durante los próximos 18 meses, el potencial preclínico de un compuesto que podría ayudar a tratar algunos tumores pediátricos de mal pronóstico.
 
Las 'ERC Proof of Concept' se conceden a investigadores que ya poseían otra ayuda ERC para estudiar una línea de investigación innovadora y dar los primeros pasos para explorar su potencial comercial o de beneficio a la sociedad. En 2014, Fernández-Capetillo recibió un 'ERC Consolidator Grant' para estudiar la relación entre envejecimiento, cáncer y estrés replicativo (un tipo de daño que sufre el ADN cada vez que la célula copia su material genético) y de esa financiación surgieron los inhibidores de ATR, proteína que reduce este tipo de estrés.

"Una parte muy importante de las mutuaciones que inicial los tumores ocurren en genes relacionados con la epigenética"

En estudios preclinicos se mostraron eficaces para tratar un tipo de leucemia mieloide aguda y el sarcoma de Ewing. Estos inhibidores fueron licenciados a una empresa farmacéutica para su desarrollo clínico y en la actualidad hay varias empresas con inhibidores de ATR en ensayos clínicos para tratamientos oncológicos.

El equipo siguió más allá y continuó explorando otras opciones. Mientras experimentaban con compuestos para inhibir otra proteína relacionada con el estrés replicativo, descubrieron que en realidad estos compuestos bloqueaban a SETD8, una proteína que altera el genoma de forma externa: es decir, los investigadores estaban dejando atrás el estrés replicativo y entraban en el terreno de la epigenética.

La epigenética estudia las alteraciones que puede sufrir el ADN no por errores que surgen durante su división, sino por la acción de agentes externos. "Una de las grandes sorpresas recientes en investigación del cáncer ha sido descubrir que una parte muy importante de las mutaciones que inician los tumores ocurren en genes relacionados con la epigenética. Sin embargo, todavía hay muy pocos inhibidores de estos factores aprobados para su uso clínico. En particular para SETD8, el desarrollo de compuestos aún es muy deficiente", explica Fernández-Capetillo.

Necesidad de mejorar los inhibidores existentes

El hallazgo es de importancia: precisamente mientras el equipo del CNIO trabajaba en sus primeros inhibidores de SETD8, otros grupos de investigación describían el papel de esta proteína en dos tumores pediátricos de mal pronóstico, el neuroblastoma (tipo raro de cáncer del sistema nervioso) y el meduloblastoma (tumor cerebral maligno más común en la infancia), y apuntaban a la necesidad de mejorar los inhibidores existentes.

"Intentaremos mejorar las propiedades de los inhibidores y exploraremos su potencial antitumoral en modelos de ratón"

"Eso será lo que haremos nosotros gracias al 'ERC Proof of Concept', intentaremos por un lado mejorar las propiedades de estos inhibidores y exploramos su potencial antitumoral en modelos de ratón. Pero, además, y lo más importante, trataremos de definir cuáles son las mutaciones específicas que confieren sensibilidad a este tratamiento, un área muy importante del desarrollo de fármacos ya que es necesaria para definir qué pacientes se beneficiarían de estos tratamientos, y en la que nuestro grupo tiene experiencia previa debido a nuestro trabajo durante el desarrollo de los inhibidores de AT\", continúa Fernández-Capetillo.

Una cuestión muy importante es que la eficacia de los tratamientos del cáncer depende, en gran medida, no del tipo de tumor en el que se apliquen, sino de ciertas mutaciones específicas que pueden tener o no los pacientes. Descubrir cuáles son las mutaciones que confieren más sensibilidad a los inhibidores de SETD8 ayudará a que, en un futuro, pueda identificarse correctamente a los pacientes que más se podrían beneficiar de esta terapia. Además, conocer estas mutaciones dará indicios sobre qué otros tipos de cáncer podrían ser tratados con estos compuestos.

'Targetset' ha sido uno de los 55 seleccionados por el ERC de entre un total de 172 candidaturas de toda Europa, seis de los cuales se han destinado a investigadores que trabajan en España. El 'ERC Proof of Concept' de Óscar Fernández-Capetillo se suma así a las tres 'ERC Advanced Grant' de Maria Blasco, Marisol Soengas y Mariano Barbacid, tres 'ERC Consolidator Grant' de Manuel Valiente, Felipe Cortés y Eva González, y un 'ERC Starting Grant' de Alejo Efeyan, que indican la excelencia y el potencial de disrupción e innovación de la investigación del CNIO.

Amplio currículum

Fernández-Capetillo se doctoró en bioquímica por la Universidad del País Vasco con investigaciones en el área de la inmunología. En 2001 inició una estancia postdoctoral en el Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos, donde comienza sus investigaciones en los mecanismos de respuesta a daño en el genoma.

Volvió a España en 2004, incorporándose al CNIO para liderar el Grupo de Inestabilidad Genómica. Su grupo se ha centrado en explorar los mecanismos celulares que lidian con el daño en el genoma que sufre durante la replicación del ADN, y como este conocimiento se puede utilizar para combatir enfermedades como el cáncer o el envejecimiento prematuro. Actualmente dirige el Programa de Oncología Molecular del CNIO y es vicedirector del Centro.

Su trayectoria investigadora, que incluye publicaciones en las revistas científicas de mayor prestigio, le ha valido el reconocimiento científico nacional e internacional. Por ejemplo, en 2014, la revista Cell le incluyó en la lista de los 40 científicos menores de 40 años más influyentes del mundo, por su forma creativa de abordar la investigación del cáncer.

Entre los reconocimientos con los que cuenta, están el Premio Eppendorf-Nature para Jóvenes Investigadores Europeos, el Swiss Bridge Award, el Premio 'Carmen y Severo Ochoa' o el Premio Princesa de Girona. Es miembro de la European Molecular Biology Organization (EMBO).