Así logró un modesto hospital español un gran paso contra el cáncer de mama

Con medios modestos y en un hospital pequeño también se lucha contra el cáncer de mama. El investigador Sergio Granados, de la Unidad de Gestión Clínica de Oncología Médica del Hospital Universitario de Jaén, acaba de publicar los resultados de un estudio sobre el gen ATF4 en la revista Clinical Cancer Research. Él y su equipo han conseguido reducir la resistencia a los tratamientos y la aparición de metástasis en pulmón e hígado de modelos in vivo, modificando la expresión de este gen. Granados ha explicado a Redacción Médica las dificultades a las que se enfrenta y la necesidad de la investigación pre-clínica para luchar contra el cáncer de mama, concretamente el subtipo triple negativo, que en Jaén tiene una incidencia del 17 por ciento.

¿En qué ha consistido la investigación?

El tipo de tumor de mama que hemos estudiado (triple negativo) se caracteriza porque responde bastante bien de forma inicial al tratamiento, pero acaba por desarrollar una serie de resistencias. Al cabo de unos tres años, aparecen células que comienzan a crecer y se empiezan a  diseminar llegando a otros órganos, especialmente pulmón y cerebro.

Por eso nos hemos dedicado a estudiar el gen ATF4, del que ya se conocía su implicación en el cáncer de mama, aunque no en el subtipo triple negativo en particular. Y mucho menos que tenía una relación directa con el pronóstico de la progresión de la enfermedad. Se sabía que este gen guarda una estrecha relación con la respuesta de las zonas tumorales a situaciones de estrés. Es decir, que el gen se activaba bajo condiciones de estrés como puede ser la aparición de hipoxia, por ejemplo.

Lo que hemos comprobado en nuestro estudio es que este gen no solo se “activa”, por situaciones de estrés sino también bajo la influencia de ciertos factores de crecimiento. En nuestro caso, por el factor de crecimiento transformante (Transforming Grow Factor-β). Y también desde hace tiempo sabemos que este estímulo está relacionado con la progresión del cáncer, en términos de generación de metástasis, resistencias y recaídas tumorales.

Por ello centramos nuestro trabajo en células madre tumorales, sobre las que pesa cierta controversia, pero son consideradas “responsables” de la aparición de resistencia a la terapia y eventos metastásicos. Son las que inician los procesos de metástasis. Por llamarlo de un modo más coloquial, las “semillas” que van a  producir metástasis en el futuro.

"Nos dimos cuenta de que el factor de crecimiento producía un incremento de la manifestación de este gen y aumentaba población de células madre tumorales"

Nos dimos cuenta de que el factor de crecimiento producía un incremento de la manifestación de este gen y aumentaba población de células madre tumorales. Y además de que esto también se aplica al resto de células de un tumor. Comprobamos que cuando silenciábamos ese gen en presencia del factor de crecimiento, se reducía no solamente la capacidad de autorrenovación de las células madre tumorales, y de las células tumorales en general. Y trasladamos este conocimiento in vitro a un modelo in vivo con ratones. Una herramienta pre-clínica bastante útil a la hora de trasladar los resultados. Mediante la aplicación de RNA de interferencia, que corta la expresión del gen a nivel celular, observamos que no solo se reducía el volumen tumoral sino que además reducíamos de forma muy significativa la aparición de metástasis.

Además, cuando combinábamos esta aplicación de RNA de interferencia para reducir la expresión del gen ATF4 con un tratamiento de quimioterapia estándar, como es el docetaxel, conseguíamos aumentar la supervivencia de los modelos in vivo hasta el doble. Los resultados son prometedores pero todavía queda mucho para la aplicación clínica.

Y en cuanto al proceso de la investigación, ¿cómo es el día a día de una Unidad de Gestión Clínica? ¿Cómo se pueden atraer investigadores a centros alejados de las grandes capitales?

El día a día del tipo de investigación que realizamos es bastante duro, porque soy el único investigador Miguel Servet del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) en el centro, y atraer financiación cada vez es más complicado. Y con estas premisas la situación es cada vez más complicada para investigadores que estamos en Unidades de Gestión Clínica, que por otra parte son las que las instituciones quieren fomentar, apostando por una relación traslacional entre centros de investigación y centros de investigación clínica.

En el grupo de investigación, somos cuatro personas, dos investigadores predoctorales, un técnico y yo. Y para nosotros es aún más complicado porque tenemos que “competir” con grupos que están más consolidados. Y no solo hablamos de financiación para medios, sino también para personal. Por eso también queremos decirle a las agencias de financiación que aquí también hay mucha valía y que no queremos desaparecer.

Además quiero recalcar que el trabajo no hubiera sido posible sin todos aquellos autores que han colaborado, puesto que ha sido una colaboración internacional con investigadores de EE.UU. Así mismo, no quisiera desaprovechar la oportunidad de agradecer al Centro GENYO de Granada su colaboración en este proyecto.

¿Cuál es el camino a seguir a partir de ahora?

Ahora nos estamos centrando en encontrar aquellos fármacos que reduzcan la expresión del gen ATF4, de tal modo que podamos aplicar esos resultados a nivel pre-clínico en modelos de ratones. Pero la idea fundamental es utilizar fármacos que ya hayan sido previamente aprobados por las autoridades sanitarias. Así esperamos poder acortar de manera significativa los pasos que hay desde la investigación pre-clínica, hasta la aplicación en clínica, puesto que los resultados de los ensayos de toxicidad, por ejemplo, ya se conocerían.

También queremos aplicar nuestros resultados a la medicina personalizada. Queremos identificar qué pacientes serían susceptibles de recibir este tipo de tratamiento, acortando el tiempo de investigación.