Un estudio prospectivo busca validar un marcador en metástasis cerebrales

Una investigación liderada por el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), junto con la colaboración del Institut Català d’Oncologia de Girona, ha permitido encontrar una vía para aumentar la eficacia de la radioterapia contra las metástasis cerebrales. Una simple analítica de sangre ha conseguido descubrir un biomarcador que permite predecir si el paciente generará o no resistencia, y tras analizar muestras de pacientes y modelos animales, los investigadores iniciarán antes del verano un estudio prospectivo observacional de dos años de duración, paso previo a plantearse un potencial ensayo clínico.

Actualmente ya ha finalizado el diseño del estudio prospectivo observacional y Manuel Valiente, jefe del Grupo de Metástasis Cerebral del CNIO, explica en Redacción Médica que “estimamos llevarlo a cabo en una cohorte de 200 pacientes para obtener sus muestras de sangre. Cuando los pacientes reciban radioterapia confirmaremos si ese biomarcador efectivamente permite predecir qué paciente va a responder y cuáles no. Por ahora 10 hospitales nacionales y tres internacionales están interesados en participar. Esperemos que dentro de un par de años podamos confirmar que el biomarcador permita personalizar el uso de la radioterapia”.

En modelos experimentales de laboratorio y en múltiples cohortes de pacientes que sufrían cáncer de pulmón, mama y melanoma se ha observado, tal y como afirma el investigador, “la existencia de una correlación de peor pronóstico ligada con el marcador y el tratamiento de radioterapia. Queremos que nuestra próxima investigación permita hacer sensibles las metástasis cerebrales de cualquier tipo de estos tumores primarios”.

Un fármaco permite sensibilizar la metástasis

La investigación, publicada en la revista científica Nature Medicine, ha permitido identificar una vía molecular implicada en la aparición de la resistencia. “Buscamos marcadores que pudieran ser indicativos de este proceso de resistencia. En un análisis que hicimos mediante transcriptómica encontramos un gen, el S100A9. Bloqueamos el gen con una estrategia genética no farmacológica y vimos que era un mediador de esta resistencia. La unión de este biomarcador junto con un receptor de las propias células tumorales, RAGE, fue clave para inducir el mecanismo de resistencia en la célula tumoral”, explica Valiente.

Una vez descubierta esta relación, los investigadores escogieron un fármaco inhibidor de RAGE, el FPSZ1, que permitió, tal y como recuerda el investigador, “sensibilizar la metástasis en modelos experimentales. Dado que tenemos la posibilidad de realizar ensayos funcionales en muestras de pacientes gracias a las colaboraciones de múltiples hospitales a través de la red nacional de metástasis cerebral, pudimos tener acceso a neurocirugías de pacientes que inicialmente recibían radioterapia y mostraban resistencia”.

Confirmar el biomarcador, paso previo a un futuro ensayo clínico

Un punto clave para apostar por un estudio prospectivo observacional fue conocer que otro fármaco de la misma familia que el usado contra las metástasis, el Azeliragon, usado para inhibir el mismo receptor, había sido testado en un ensayo clínico de fase tres para pacientes con alzhéimer. “Se ha demostrado la seguridad del fármaco y su penetración en el cerebro. Es relativamente más sencillo plantear la posibilidad de redirigir ese fármaco para el tratamiento de pacientes con metástasis cerebral resistentes a la radioterapia debido a que podemos evaluar al tener niveles altos del biomarcador encontrados en la sangre”, detalla el investigador.

Dependiendo de los resultados que se revelen en el estudio observacional combinando la radioterapia con el fármaco para reducir el nivel del biomarcador, Valiente y el resto de los investigadores valorarán la puesta en marcha de un futuro ensayo clínico. “Estamos bien posicionados porque este fármaco que inhibe el RAGE ha llegado a fase 3, es seguro entrar en cerebro, por lo que resulta sencillo poder transformarlo para pacientes con metástasis cerebrales resistentes a radioterapia. Inicialmente tenemos que confirmar el biomarcador”.