"La estrategia de centros de referencia para producir CAR-T está caducada"

Las terapias avanzadas son la única esperanza para pacientes que se encuentran en un estado muy avanzado de su enfermedad. Sin embargo, la definida como medicina del siglo XXI aún está en una fase inicial y no siempre funciona. Con el objetivo de solventar estas ineficacias, desde el Hospital La Paz de la Comunidad de Madrid han producido e infundido de forma pionera en España su propia terapia biespecífica CAR-T duales -19/22- a menores con leucemia linfoblástica aguda B que habían recaído en su enfermedad tras la administración de una CAR-T comercial, por lo que no existía otra alternativa terapéutica para ellos.

Algo que afecta a más de la mitad de los menores con leucemia linfoblástica aguda y al 60 por ciento de los pacientes que tienen un linfoma difuso de células B. Unos datos que el equipo de Antonio Pérez-Martínez, jefe de Servicio de Hemato-Oncología Pediatría del Hospital Universitario La Paz, se han negado a aceptar, y en busca de obtener la curación completa están desarrollando un pionero tratamiento que podría suponer un cambio de paradigma dentro de las terapias avanzadas producidas en el Sistema Nacional de Salud (SNS).

¿Qué buscan solucionar con esta CAR-T dual?

"Hemos demostrado que un Hospital público tiene capacidad académica y de producción"

Uno de los mecanismos de escape al CAR-T es que la célula leucémica deje de expresar la diana por la cual es reconocida. Nosotros administramos el CAR-T una única vez, pero esta perdura y permanece. Las células leucémicas están vigilando constantemente al CAR-T porque quieren aprender a convivir con ella para sobrevivir. Es como si se escondieran, lo que provoca que casi el 50 por ciento de pacientes recaigan por culpa de la regulación de la molécula C 19. También hay otros pacientes que recaen aun expresando la molécula y los mecanismos de escape son diferentes.

En definitiva, al primer CAR-T nosotros le hacemos un abordaje por varias dianas por lo que estamos sometiendo a la célula a varias presiones. De manera que, aunque regule uno el otro sigue actuando y así podemos rescatar o abordar varias líneas. Esto es muy importante porque para que un abordaje sea exitoso necesita múltiples dianas. Los CAR-T duales es una respuesta a este posible mecanismo de escape inmunológico.

¿Solo se aplica a pacientes que previamente han recibido una CAR-T comercial?

Efectivamente. A día de hoy estamos en un ensayo clínico y aún no tiene autorización de uso. De hecho, el vector (material lentiviral a partir del cual se crea la CAR-T) no es nuestro sino del laboratorio que nos lo ha cedido. Actualmente, la mayoría de las terapias avanzadas se las mandamos a la industria farmacéutica para que las fabrique y eso tiene un coste. Sin embargo, ahora hemos demostrado que tenemos capacidad académica y que un hospital público solo necesita un vector, para poder producir una CAR-T, ya que los demás ingredientes están en el hospital. Es un cambio de paradigma muy importante porque te hace mucho más autónomo, tú puedes estimar los tiempos y abarata costes.

"Producir tu propia CAR-T te hace más autónomo, controlando los tiempos y abaratando costes"

¿Cuánto tarda en producirlo?

Tardamos entre una y dos semanas, en función del peso que tiene el paciente. La estimación del peso que queremos infundir son 3 millones por kilo separadas en tres dosis. Hacemos un 1 millón el primer día, si no hay CRS, 1 millón al siguiente y 1 millón al siguiente. De manera que no es igual que el paciente pese 10 kilos, que son en toma total 30 millones de células, que pese 50. Es lo que tiene la edad pediátrica, que tenemos niños con leucemia de seis meses y de 17 años.

¿Qué requisitos debe cumplir para poder producirla?

Tiene que cumplir unos criterios regulatorios, microbiológicos, genéticos, y de potencia. Este producto aún no está aprobado, sin embargo, hemos pasado recientemente una inspección por la Agencia Española del Medicamento para otro producto de terapia avanzada y puso su foco sobre los dos productos de CAR-T dual que habíamos hecho. Estuvieron tres días con nosotros y cuando se fueron recibimos a una paciente que había recaído en otra comunidad autónoma a un CAR-T comercial. Entonces, volvimos a solicitar el uso compasivo a la Agencia y su autorización para poder producirlo in house.

¿Cuántos pacientes han tratado con este CAR-T?

Este sería el tercero.

"Hay que universalizar los CAR-T y salir de esa espiral de violencia en la que estamos ahora en la que solamente algunos centros pueden hacer este tipo de terapias"

¿Tienen datos preliminares de su efectividad?

Tenemos datos de seguridad y de efectividad. De seguridad no ha ocurrido absolutamente nada y de efectividad tenemos dos pacientes que se han tratado. Uno ha respondido y sigue bien tras más de un año. Sin embargo, el otro paciente, a pesar de que respondió parcialmente, progresó y falleció por la enfermedad. Lo más importante en estas fases muy preliminares es no hacer daño, y demostrar que tienes posibilidad de poder hacerlo con unos costes aceptables para el sistema. El mensaje es que podamos hacer el desarrollo in house. Es más, se puede hacer incluso en centros que actualmente tienen una designación por el Ministerio como centros adicionales. Lejos de coartar el desarrollo académico, lo que nosotros tratamos de hacer es impulsarlo.

Una vez que se confirmen la seguridad y la eficacia, ¿esta producción se podría hacer de forma masiva por los hospitales españoles?

Al contrario que los otros CAR-T, esto va a permitir un desarrollo in house, es decir, que tú te compres los ingredientes y te produzcas el pastel. Esto abarata costes, lo hace más eficiente y permite un desarrollo académico que hace que la asistencia en los hospitales sean más excelente. Por otro lado, a medio plazo, la idea es universalizar los CAR-T y salir de esa espiral de violencia en la que estamos ahora en la que solamente algunos centros pueden hacer este tipo de terapias.

"Hay que permitir los ensayos clínicos en centros que no están designados por el Ministerio para adminsitrar CAR-T"

¿Hay inequidad en el SNS para acceder a las terapias CAR-T?

Al final la sensación que tenemos los hematólogos es que no llegan porque no es igual un paciente que esté en un hospital de tercer nivel en un pueblo o en una ciudad pequeña y tiene que ir a la ciudad grande, que un paciente que está en Móstoles y que puede enseguida acudir. Hay que generar equidad en el sistema, ya hemos demostrado que esto es algo manejable por los centros que tienen experiencia en trasplantes complejos, que es más complicado que una CAR-T. Hay que permitir los ensayos clínicos en centros que no están designados por el Ministerio porque si en un sitio ponemos uno y en otro ocho, esos ocho van a seguir creciendo y el uno lo vas ahogar. De manera que al final no solamente es una inequidad para el paciente, sino también una inequidad para los profesionales y para el desarrollo de los hospitales públicos

¿Uno de los pilares básicos para que se universalice este tratamiento en la designación de centros de referencia?

Sin duda, es un pilar fundamental. En este momento, tras tres años de experiencia, debería de reconsiderarse la estrategia. Si nos comparamos con los grandes países europeos estamos muy por debajo de los centros que tienen Francia, Italia, Alemania y Reino Unido. La estrategia se podía entender al principio, pero a día de hoy el argumento de no hay pacientes no es real. Hay esos pacientes, pero no están llegando. Además, es una estrategia terapéutica que trasciende a la hematología, es decir, es una plataforma donde que tienen cabida muchas enfermedades y es la medicina del siglo XXI. El SNS tienen que atender esta necesidad de una forma científica, social, con criterios de este tipo y no con otro tipo de criterios, que fundamentalmente son políticos.

¿Desde los centros hay unidades preparadas que cumplen los criterios que deberían tener para que sean un centro designado?

En los grandes hospitales de la Comunidad de Madrid todos tienen capacidad más que suficiente para poder abordar este tratamiento. Al principio yo puedo entender que se pongan ciertas limitaciones, pero no en este momento. Además, no son limitaciones por calidad de los centros sino fundamentalmente por control del gasto. El miedo que trasciende a esto es que si en vez de los 11 centros ponemos 21 va a haber más pacientes y la respuesta es sí, obviamente, si tú pones más centros va a haber más pacientes porque va a haber más centros de referencia donde van a poder acudir.