Una variante genética paraliza el desarrollo temprano del alzhéimer

Un nuevo estudio dirigido por investigadores del Hospital General de Massachusetts (MGH), en colaboración con la Universidad de Antioquia, el Instituto Schepens de Investigación del Ojo y el Oído y el Instituto de Alzheimer Banner, ha identificado una variante genética relacionada con la aparición temprana del alzhéimer. Estos hallazgos pueden llevar a estrategias para retrasar o prevenir la afección.

Algunas personas que portan mutaciones en genes que se sabe que causan la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano no muestran signos de la afección hasta una edad muy avanzada, mucho más tarde de lo esperado.

El estudio de estos individuos puede revelar ideas sobre variantes genéticas que reducen el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia. En su estudio, publicado en Nature Medicine, Yakeel T. Quiroz, neuropsicóloga clínica e investigadora de neuroimagen en MGH, y sus colegas describen a uno de esos pacientes, de una gran familia extendida con más de 6.000 miembros vivos de Colombia, que no desarrollaron problemas cognitivos leves ni deterioro hasta los setenta años, casi tres décadas después de la edad típica de inicio.

Este estudio se centra más en la resistencia a la enfermedad de Alzheimer que en su causa

Al igual que sus familiares que mostraron signos de demencia en torno a los cuarenta años, la paciente portaba la mutación E280A en un gen llamado Presenilin 1 (PSEN1), que se ha demostrado que causa la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano.

Variación genética

También tenía dos copias de una variación genética llamada ChristChurch, llamada así por la ciudad de Nueva Zelanda donde se encontró por primera vez en el gen APOE3 (APOE3ch). El equipo no pudo identificar ningún miembro adicional de la familia que tuviera dos copias de esta variación y que también portara la mutación PSEN1 E280A.

En un análisis de 117 miembros afines, el 6 por ciento tenía una copia de la mutación APOE3ch, incluidos cuatro portadores de mutación PSEN1 E280A que mostraron signos de deterioro cognitivo leve a la edad promedio de 45 años.

Las pruebas de imagen revelaron solo neurodegeneración menor en el cerebro del paciente. Sorprendentemente, el paciente tenía niveles cerebrales inusualmente altos de depósitos beta amiloides, un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer; sin embargo, la cantidad de enredos de tau, otro sello distintivo de la enfermedad, fue relativamente limitada.

Los investigadores sospechan que llevar dos copias de la variante APOE3ch puede posponer el inicio clínico de la enfermedad de Alzheimer al limitar la patología tau y la neurodegeneración.

Caso único

"Este único caso abre una nueva puerta para los tratamientos de la enfermedad de Alzheimer, que se basa más en la resistencia a la patología de Alzheimer que en la causa de la enfermedad. En otras palabras, no necesariamente se centra en la reducción de la patología, como se ha hecho tradicionalmente en el campo, pero en su lugar promueve la resistencia incluso ante una importante patología cerebral ", señala Quiroz.

"La modulación artificial de la unión del gen APOE y ciertos azúcares podría tratar la enfermedad"

APOE3 es una forma del gen APOE, el principal gen de susceptibilidad para la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía. El gen APOE proporciona instrucciones para producir una proteína llamada apolipoproteína E, que participa en el metabolismo de las grasas en el cuerpo. Los experimentos revelaron que la variante APOE3ch puede reducir la capacidad de la apolipoproteína E para unirse a ciertos azúcares llamados proteoglicanos de heparán sulfato (HSPG), que se han implicado en procesos que involucran proteínas beta y tau amiloides.

"Este hallazgo sugiere que la modulación artificial de la unión de APOE a HSPG podría tener beneficios potenciales para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, incluso en el contexto de altos niveles de patología amiloide", añade el coautor Joseph F. Arboleda-Velasquez, del Instituto de Investigación Schepens.

Tratamiento y prevención

"Este estudio subraya la importancia de APOE en el desarrollo, tratamiento y prevención del alzhéimer, sin mencionar el profundo impacto que incluso un voluntario de investigación puede tener en la lucha contra esta terrible enfermedad", apunta Eric M. Reiman, director ejecutivo del Banner Alzheimer's Institute y coautor principal del estudio.

"Esperamos que nuestros hallazgos galvanicen e informen el descubrimiento de fármacos y terapias genéticas relacionadas con APOE, de modo que podamos ponerlos a prueba en estudios de tratamiento y prevención lo antes posible", concluye.