Un equipo de investigadores del Instituto de Investigación Lerner de la Clínica Cleveland, en Estados Unidos, ha descubierto que el agotamiento gradual de una enzima llamada BACE1 invierte por completo la formación de placas amiloides en los cerebros de ratones con alzhéimer, mejorando así la función cognitiva de los animales. El estudio, que se publica en 'Journal of Experimental Medicine', despierta la esperanza de que los medicamentos dirigidos a esta enzima puedan tratar con éxito esta enfermedad en humanos.
Uno de los primeros eventos en alzhéimer es una acumulación anormal de péptido beta amiloide, que puede formar grandes placas de amiloide en el cerebro y alterar la función de las sinapsis neuronales. También conocido como beta-secretasa, BACE1 ayuda a producir el péptido beta-amiloide mediante la escisión de la proteína precursora amiloide (APP). Por lo tanto, se están desarrollando fármacos que inhiben BACE1 como tratamientos potenciales para la enfermedad, pero debido a que BACE1 controla muchos procesos importantes mediante la escisión de proteínas distintas a la APP, estos medicamentos podrían tener efectos secundarios graves.
Los ratones que carecen completamente de BACE1 sufren graves defectos del desarrollo neurológico. Para investigar si la inhibición de BACE1 en adultos podría ser menos dañina, Riqiang Yan y su equipo de investigación generaron ratones que gradualmente pierden esta enzima a medida que envejecen. Estos roedores se desarrollaron normalmente y parecían mantenerse perfectamente sanos con el tiempo.
Entonces, los investigadores criaron a estos roedores con ratones que comienzan a desarrollar placas amiloides y alzhéimer cuando tienen 75 días. La descendencia resultante también formó placas a esta edad, a pesar de que sus niveles de BACE1 fueron aproximadamente un 50 por ciento más bajos que lo normal. Sin embargo, sorprendentemente, las placas comenzaron a desaparecer a medida que los ratones continuaron envejeciendo y perdieron la actividad BACE1, hasta que, a los 10 meses de edad, los animales no tenían placas en sus cerebros en absoluto.
Invierten varias características de la enfermedad
“Hasta donde sabemos, esta es la primera observación de una inversión tan dramática de la deposición de amiloide en cualquier estudio de modelos de ratón con enfermedad de Alzheimer”, dice Yan. La disminución de la actividad de BACE1 también dio como resultado niveles más bajos de péptido beta-amiloide e invirtió otras características de la enfermedad de Alzheimer, como la activación de células microgliales y la formación de procesos neuronales anormales.
La pérdida de BACE1 también mejoró el aprendizaje y la memoria de los ratones con la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, cuando los científicos realizaron grabaciones electrofisiológicas de las neuronas de estos animales, encontraron que el agotamiento de BACE1 solo restaura parcialmente la función sináptica, lo que sugiere que puede ser necesaria BACE1 para la actividad sináptica óptima y la cognición.
“Nuestro estudio proporciona evidencia genética de que la deposición de amiloide preformada se puede revertir completamente después de la eliminación secuencial y aumentada de BACE1 en el adulto -dice Yan-. Nuestros datos muestran que los inhibidores de BACE1 tienen el potencial de tratar a los pacientes con enfermedad de Alzheimer sin toxicidad indeseada. Los estudios futuros deberían desarrollar estrategias para minimizar las deficiencias sinápticas que surgen de la inhibición significativa de BACE1 para lograr beneficios máximos y óptimos para los pacientes con alzhéimer”.
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