Las personas que portan la variante genética APOE4 se enfrentan un riesgo sustancial de desarrollar la enfermedad de alzhéimer. Ahora, investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, Estados Unidos, han identificado un compuesto que se dirige a la proteína APOE en el cerebro de los ratones y protege contra el daño inducido por la proteína beta amiloide de la enfermedad de Alzheimer.
“Los científicos han estado interesados en APOE durante años, pero solo hay unos pocos ejemplos en los que los investigadores lo han tratado con un compuesto en animales vivos”, afirma el autor principal David Holtzman, jefe del Departamento de Neurología de la Universidad de Washington. “Nuestros hallazgos indican que APOE no solo está involucrado en el riesgo de alzhéimer y la progresión de la enfermedad, sino que también podría ser un objetivo real para el tratamiento o la prevención”.
El alzhéimer es una enfermedad que está marcada por placas cerebrales formadas de una proteína adhesiva conocida como beta amiloide. Éstas comienzan a formarse en los cerebros de los pacientes años antes de que aparezcan los síntomas característicos de pérdida de memoria y confusión. APOE4 eleva el riesgo de alzhéimer en parte al alentar la acumulación de beta amiloide en las placas dañinas.
Holtzman, primer autor y sus colegas estudiaron ratones genéticamente propensos a desarrollar placas amiloides y que portan la variante genética humana APOE4. Las personas con APOE4 se enfrentan hasta a 12 veces más riesgo de desarrollar alzhéimer que la población general. Los investigadores inyectaron el compuesto en el fluido que rodea los cerebros de los ratones recién nacidos. Para comparar, dieron a otros ratones recién nacidos agua salada o un placebo oligo que no interfiere en las instrucciones de APOE. Los niveles de proteína APOE cayeron aproximadamente a la mitad en ratones que recibieron el compuesto APOE frente a los que recibieron el placebo oligo o agua salada.
No reduce la cantidad de beta amiloide, sino el daño que provoca
Dos meses más tarde, los investigadores dieron a los animales una dosis de refuerzo del tratamiento o el agua salada y examinaron los cerebros de los ratones a los cuatro meses de edad, un momento en el que los cerebros de esos ratones normalmente estarían salpicados de placas y mostrarían una lesión generalizada. Los ratones que recibieron los oligos antisentido de APOE tenían aproximadamente la mitad de placas de amiloide que los ratones que recibieron agua salada.
Cada placa provocaba solo la mitad del daño a las neuronas cercanas, un indicador de que el compuesto había evitado parte del daño neurológico que causa la enfermedad de alzhéimer. Aunque los resultados son alentadores, se necesita más trabajo antes de que pueda evaluarse el compuesto en las personas. Es poco probable que los jóvenes sanos sin signos de alzhéimer estén interesados en tomar un medicamento para prevenir una enfermedad que tal vez nunca ocurra.
Por lo tanto, los investigadores probaron si la administración del compuesto APOE después de la aparición de las placas amiloides podría evitar más cambios en el cerebro. Para la mayoría de las personas que algún día serán diagnosticadas con alzhéimer, las placas comienzan a formarse al final de la edad adulta. En estos ratones genéticamente modificados, las placas aparecen por primera vez alrededor de las seis semanas de edad.
Los investigadores introdujeron el compuesto APOE o agua salada en el fluido que rodea los cerebros de ratones de seis semanas de edad y luego examinaron los cerebros de los ratones a los cuatro meses de edad. No encontraron diferencias en el número de placas ni en la cantidad total de beta amiloide entre los ratones que recibieron el compuesto y los que recibieron solo agua salada. El compuesto no logró reducir la cantidad de amiloide en los cerebros de los ratones. Sin embargo, en los ratones tratados con el compuesto APOE, cada placa desencadenó solo la mitad de daño a las neuronas circundantes, lo que sugiere que incluso un inicio tardío podría reducir el daño causado por la beta amiloide.
“Si queremos dirigirnos a APOE para afectar el proceso amiloide, lo mejor sería comenzar antes de que se formen las placas -plantea Holtzman-. Pero, incluso, si se empieza más tarde, es posible reducir la cantidad de daño causado por las placas. Ahora que hemos demostrado que es posible dirigirse a APOE, podemos comenzar a buscar la mejor manera de hacerlo”.
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