Un novedoso enfoque de
terapia espinal ha conseguido
prevenir el
inicio de la enfermedad en un modelo de ratón de
esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y
bloquear la
progresión en aquellos que ya mostraba síntomas de la enfermedad, según publica en
Nature Medicine un equipo internacional encabezado por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego.
Los investigadores describen una nueva forma de
administrar eficazmente un
vector de
silenciamiento génico a ratones adultos con esclerosis lateral amiotrófica, lo que provoca la supresión a largo plazo del trastorno degenerativo de la neurona motora si el vector de tratamiento se administra antes del inicio de la enfermedad, y el bloqueo de la progresión de la enfermedad en animales adultos cuando el tratamiento se inicia cuando los síntomas ya han aparecido.
A día de hoy, si bien existen tratamientos sintomáticos, no hay cura. La mayoría de los pacientes fallecen de dos o cinco años después del diagnóstico.
El gen SOD1
Hay dos tipos de ELA, la esporádica, la forma más común ya que representa del 90 al 95 por ciento de todos los casos y puede afectar a cualquiera y la familiar, que tiene origen genético. Estudios anteriores muestran que al menos
200 mutaciones de un gen llamado
SOD1 están vinculadas a la ELA.
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El nuevo enfoque consiste en inyectar shRNA, una molécula de ARN artificial
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El gen SOD1 normalmente sirve para proporcionar
instrucciones para hacer una enzima llamada
superóxido dismutasa, que se usa ampliamente para descomponer los radicales superóxido, moléculas de oxígeno tóxicas producidas como un subproducto de los procesos celulares normales.
Investigaciones anteriores han sugerido que las mutaciones del gen SOD1 pueden provocar la eliminación ineficaz de los radicales superóxido o crear otras toxicidades que causan la muerte de las células de la neurona motora, lo que resulta en ELA.
Un nuevo enfoque
El nuevo enfoque consiste en
inyectar shRNA, una molécula de ARN artificial capaz de silenciar o desactivar un gen objetivo, que se administra a las células a través de un virus inofensivo asociado a la enfermedad.
En la nueva investigación, se colocaron inyecciones únicas del virus portador de shRNA en dos sitios en la médula espinal de ratones adultos que expresan una mutación causante de ALS del gen SOD1 , ya sea justo
antes del inicio de la enfermedad o cuando los animales comenzaron a mostrar
síntomas.
Esfuerzos anteriores en otros lugares habían implicado la introducción del vector de silenciamiento por vía intravenosa o en el líquido cefalorraquídeo en ratones sintomáticos tempranos, pero la progresión de la enfermedad, aunque se retrasó, continuó y los ratones pronto murieron.
Protección casi completa de células
En el nuevo estudio, la
inyección subpial única (administrada debajo de la materia pia, la delicada membrana más interna que envuelve el cerebro y la médula espinal)
mitigó notablemente la
neurodegeneración en ratones pre-sintomáticos, que mostraron una función neurológica normal sin inicio de enfermedad detectable.
El efecto funcional correspondió con la
protección casi completa de las
neuronas motoras y otras
células, incluidas las uniones entre las neuronas y las fibras musculares.
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"La definición de seguridad en especies animales grandes es un paso crítico para avanzar hacia las pruebas clínicas"
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En ratones adultos que ya presentan síntomas similares a la ELA, la inyección
bloqueó la progresión de la enfermedad y la degeneración de las neuronas motoras. En ambos enfoques, los ratones afectados vivieron sin efectos secundarios negativos durante todo el estudio.
"En la actualidad, este enfoque terapéutico proporciona la
terapia más potente jamás demostrada en modelos de ratón de ALS mutada al gen SOD1", ha señalado el autor principal
Martin Marsala, profesor en el Departamento de Anestesiología de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego.
"Además, la inyección efectiva de la médula espinal del vector AAV9 en animales adultos sugiere que el uso de este nuevo método de entrega probablemente será efectivo en el
tratamiento de
otras formas hereditarias de ELA u otros
trastornos neurodegenerativos espinales que requieren la entrega del
parénquima espinal de genes terapéuticos o de maquinaria de silenciamiento de genes mutados, como en la ELA ligada a la mutación del gen C9orf72 o en algunas formas de enfermedad de almacenamiento lisosómico".
Prueba en cerdos
El equipo de investigación también probó el enfoque de inyección en cerdos adultos, cuyas dimensiones de la médula espinal son similares a los humanos, por seguridad y eficacia. Utilizando un
dispositivo de
inyección desarrollado para su uso en humanos adultos, descubrieron que el procedimiento podría realizarse de manera fiable y sin complicaciones quirúrgicas.
Marsala añade que los próximos pasos incluyen
estudios de seguridad adicionales con un modelo animal grande para determinar la
dosis óptima y
segura del vector de tratamiento.
"Si bien no se observaron efectos secundarios detectables relacionados con el tratamiento en ratones más de un año después del tratamiento, la definición de seguridad en especies animales grandes más similares a los humanos es un
paso crítico para avanzar en este enfoque de tratamiento hacia las pruebas clínicas", concluye.
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