"Modular la inmunología cerebral podría influir en la fertilidad"

Ya sea el crecimiento del vello o cambios en la voz, son varios los signos que anuncian la llegada de la pubertad. Sin embargo, el encargado de dar la 'orden' para que este proceso evolutivo comience es el cerebro. Concretamente, neuronas específicas instaladas en el hipotálamo inician una reacción en cadena al activar la hipófisis, en la base del cráneo, que a su vez lanza otras hormonas que desencadenan la maduración de las gónadas -los ovarios o los testículos-. Una reciente investigación del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) con modelos animales acaba de identificar dos piezas "insospechadas" en este sistema encargado de la regulación hormonal y la fertilidad, estableciendo, con ello, una conexión entre el cerebro y la capacidad reproductiva. 

En concreto, este estudio, publicado en la revista Science, saca a la luz dos elementos clave en este eje hipotálamo-hipófiso-gonadal: la microglía -células defensivas del sistema nervioso- y la proteína RANK, que "contribuye a la remodelación de los huesos y es esencial en el funcionamiento de las glándulas mamarias". Esto vendría a reformular la concepción que se tenía "tradicionalmente" sobre el procedimiento de modulación de las neuronas GnRH, -encargadas de controlar el desarrollo sexual y la reproducción-, puesto que, tal y como sugieren estos hallazgos, las células inmunitarias del cerebro también desempeñarían "un papel en este proceso", explica Eva González-Suárez, jefa del Grupo de Transformación y Metástasis del CNIO.

En 2010 esta investigadora ya corroboró el papel clave de RANK en el desarrollo del cáncer de mama. Ahora, ella y su equipo, han descubierto la participación que tiene este elemento en la activación del sistema defensivo del cerebro, es decir, en la microglía, así como en la comunicación con las neuronas GnRH. Al eliminar dicha proteína en ratones -en todo el cuerpo como de forma específica en la población de microglía-, los investigadores observaron que se producía "un retraso importante en la madurez sexual y problemas de fertilidad". 

"Nuestro estudio sugiere que las intervenciones que modulan la inmunología cerebral podrían influir en la fertilidad", explica, si bien, corroborar este impacto requiere de estudios adicionales, "ya que los tratamientos que alteran la microglía podrían inducir cambios en otras poblaciones neuronales y provocar inflamación, la cual debería controlarse cuidadosamente". "Sabemos que al modular RANK estamos afectando a la microglía, y se perturba la función de las neuronas GnRH, que son clave para el control del eje reproductivo. Sin embargo, todavía no sabemos si otras poblaciones neuronales también se ven afectadas ni en qué medida". 

Extrema precaución en estudios posteriores 

De hecho, tal y como advierte, "manipular esta proteína podría alterar la función inmunitaria y la protección del sistema nervioso central", y se desconoce si podría afectar también a otras neuronas o funciones cerebrales. Por ello, insiste "cualquier intento de modular RANK para mejorar la fertilidad debe abordarse con extrema precaución" y con evidencia adicional "para evaluar sus posibles consecuencias". 

Es por ello que, aunque los estudios de ciencia básica son "sólidos" y el RANK podría empezar a barajarse como futura diana terapéutica, la investigadora considera que todavía es pronto para hablar de un abordaje clínico a la hora de tratar trastornos como el hipogonadismo hipogonadotrófico congénito. En esta patología en concreto, en la que diversas mutaciones hacen que el hipotálamo del paciente no libere suficientes neuronas GnRH, modular el RANK de forma genérica "no sería una estrategia eficaz", advierte, concibiendo como más adecuado la evaluación específiica de aquellos pacientes que presentan mutaciones en esta proteína o alteraciones en la microglía. 

La misma cautela es la que pide González-Suárez a la hora de valorar el desarrollo de fármacos dirigidos a activar o inhibir RANK, teniendo en cuenta que esta proteína "participa en la regulación de otros sistemas fisiológicos, como el metabolismo óseo, y su desregulación podría provocar efectos no deseados en los huesos u otros tejidos". No es que no se postule como una línea prometedora, matiza, sino que, bajo su punta de vista, todavía queda camino por recorrer en el terreno científico para que "pueda considerarse una estrategia terapéutica viable en humanos" y una alternativa a la posibilidad de concebir.

¿Soluciones a los problemas de infertilidad?

Si bien el estudio comprobó que eliminar RANK en ejemplares maduros causaba infertilidad en un mes, no hay pruebas de que pueda recorrerse el camino a la inversa. Es decir, si restaurar los niveles de esta proteína podería revertir problemas relacionados con la actividad reproductiva.

Los resultados del estudio mostraron que su supresión provocaba infertilidad en aproximadamente el 50 por ciento de los roedores sin que esta fuera recuperada "después de tres meses en condiciones de reproducción". La otra mitad de especímenes presentó subfertilidad, manteniendo así la capacidad reproductiva, pero con un retraso en comparación con los animales de control. "Estos resultados sugieren que la fertilidad está regulada por múltiples factores y que la pérdida de RANK puede afectar a este sistema de manera compleja, con efectos que en algunos casos parecen permanentes y en otros no. Por ello, serán necesarios más estudios para determinar si estos efectos pueden revertirse", corrobora la científica. 

De igual forma, harán falta investigaciones sucesivas que acrediten la inclusión de este factor en los paneles genéticos de rutina integrados en el diagnóstico de personas con retrasos en el desarrollo sexual. La evidencia disponible ya recoge la asociación entre algunas mutaciones en RANK y una menarquía retrasada, es decir, el inicio tardío de la menstruación en mujeres, pero sin especificar el motivo: "Nuestros hallazgos ayudan a explicarlo", ensalza la profesional, convencida de que "vale la pena" continuar estudiando esta relación para comprender "su papel en otras patologías relacionadas con el retraso reproductivo". 

En cualquier caso, este estudio abre una nueva puerta a la hora de encontran las causas detrás de los problemas de fertilidad. "Se sabe que la obesidad puede provocar cambios en la microglía del cerebro y que las personas con obesidad tienen con más frecuencia dificultades reproductivas. Comprender cómo participa RANK en este sistema y cómo regula las neuronas que controlan la fertilidad podría ayudar a entender mejor estos problemas en el futuro", afirma.