"La Medicina Personalizada de Precisión, clave en la Neurología del futuro"

Adaptar la medicina a cada individuo según sus características y no el individuo a la medicina es el objetivo de la Medicina Personalizada de Precisión en el ámbito sanitario. Esta nueva manera de hacer medicina busca mejorar la predicción, prevención, diagnóstico, tratamiento y seguimiento, teniendo en cuenta cada persona y cada momento de su vida. Diferentes especialidades están abrazando o han abrazado ya este nuevo paradigma; y, en este sentido, la neurología ha comenzado ya este camino obteniéndose resultados significativos en algunas enfermedades.

Las enfermedades neurológicas son la principal causa de discapacidad en el mundo y la segunda causa de mortalidad. La Medicina Personalizada de Precisión juega un importante papel en el abordaje de este tipo de enfermedades, a través de la identificación y aplicación de biomarcadores, la medicina de sistemas, el uso de la tecnología sanitaria y la ciencia de datos que permite integrar mediante técnicas de inteligencia artificial todos estos datos para aportar soluciones.

El Dr. Enric Monreal, especialista en Neurología de la Unidad de Esclerosis Múltiple en el Hospital Universitario Ramón y Cajal, ha sido el protagonista de la entrevista realizada en el plató de Redacción Médica, titulada "Una mirada hacia el futuro en Neurología". Esta iniciativa, impulsada por la Fundación Instituto Roche, consiste en una serie de entrevistas en diversas áreas donde la Medicina Personalizada de Precisión tiene y tendrá un papel fundamental.

El Dr. Monreal afirma que la Medicina Personalizada de Precisión busca adaptar la medicina a cada persona en función de sus características individuales.

¿Qué es la neurología y en qué se centra esta disciplina?

La Neurología es la especialidad médica centrada en el estudio de las enfermedades neurológicas, aquellas que afectan al sistema nervioso, compuesto principalmente por el cerebro, la médula espinal y los nervios periféricos. Aunque los músculos no forman parte del sistema nervioso, esta especialidad también incluye su estudio, ya que están integrados con el sistema nervioso.

¿Podría explicarnos qué tipos de enfermedades neurológicas existen y cómo se clasifican?

Existen diversas clasificaciones dependiendo de cómo se producen las enfermedades, sus causas o los mecanismos que las provocan. También podemos clasificarlas según las especializaciones dentro de la neurología. Por un lado, tenemos las enfermedades cerebrovasculares, las epilepsias, las demencias y otras enfermedades neurodegenerativas, las enfermedades neuromusculares, las cefaleas, que son muy frecuentes y prevalentes, los trastornos del sueño; y las enfermedades inflamatorias, desmielinizantes y autoinmunes, como la esclerosis múltiple, que es en la que estoy especializado.

La especialidad, como bien señala, se organiza en compartimentos y en subespecializaciones. Esto ha dado lugar a un término que ha irrumpido con mucha fuerza: la Medicina Personalizada de Precisión, ¿a qué nos referimos cuándo hablamos de este concepto?

Primero, me gustaría hablar de la medicina actual y por qué es necesario evolucionar hacia la Medicina Personalizada de Precisión. En la actualidad, nos basamos en la medicina basada en la evidencia, que busca evaluar un grupo de personas, ya sean enfermos o sanos, para determinar si una intervención es diferente del control o placebo y a partir de esta evaluación, aplicar la media de los resultados a la población general. Sin embargo, en este grupo, hay personas que se beneficiarán mucho, poco, o incluso sufrirán efectos adversos. Esta media se aplica a todos por igual.

El Dr. Enric Monreal señala que las enfermedades neurológicas son la principal causa de discapacidad en el mundo y la segunda causa de mortalidad.

Por tanto, la medicina basada en la evidencia se centra en adaptar el individuo a la medicina, mientras que la Medicina Personalizada de Precisión es lo opuesto, ya que busca adaptar la medicina a cada persona en función de sus características individuales que incluyen la genética, el estilo de vida, los factores ambientales y distintas mediciones. Se trata de personalizar aspectos de prevención, diagnóstico y tratamiento, considerando a cada persona en cada momento de su vida.

El conocimiento de los múltiples factores que influyen en cada persona puso en evidencia la necesidad de abordar a cada individuo de una manera diferente, surgiendo de esta manera la Medicina Personalizada de Precisión; ¿podría explicarnos cuándo y por qué surge esta nueva manera de hacer medicina en la neurología?

La Medicina Personalizada de Precisión es, sin duda, el futuro. Estoy seguro de que, en unos años, miraremos hacia atrás y será impensable aplicar la medicina de la manera en que lo hacemos actualmente. En neurología es difícil precisar cuándo nace este enfoque, diría que todavía está en sus inicios y no ha avanzado tanto como en otras especialidades. Esto se debe, sobre todo, a que el cerebro, el sistema nervioso, es, probablemente, el sistema más complejo que existe y sobre el que hay menos conocimiento.

Por lo tanto, aún queda mucho por conocer para entender y poder aplicar de forma precisa y personalizada desde los tratamientos, entidades preventivas y de diagnóstico, así como, por ejemplo, a nivel farmacológico en el que el sistema nervioso central está mucho más aislado y protegido que otros órganos, lo que dificulta la llegada de fármacos y, por ende, la posibilidad de tratar de forma precisa y realizar mediciones. Como ejemplo, no es lo mismo realizar un análisis de sangre que medir el líquido cefalorraquídeo, que es una técnica mucho más invasiva, o realizar pruebas de imagen que son más complejas en comparación con otras áreas de la medicina.

¿Qué avances recientes en Medicina Personalizada de Precisión destacaría usted en el área de la neurología?

Las enfermedades neurológicas son la principal causa de discapacidad en el mundo y la segunda causa de mortalidad. La Medicina Personalizada de Precisión se sustenta en cuatro pilares: la identificación y aplicación de biomarcadores, la medicina de sistemas, el uso de la tecnología sanitaria y la ciencia de datos que permite integrar mediante técnicas de inteligencia artificial todos estos datos para aportar soluciones. Quizás donde más se haya avanzado en neurología es en el uso de biomarcadores.

Me gustaría destacar, por ejemplo, el caso de las demencias. Aunque la neurología ha sido clásicamente una especialidad muy clínica, y teniendo en cuenta que la clínica generalmente se refiere a manifestaciones tardías, con daños importantes a nivel cerebral, medular o en nervios periféricos, el uso de biomarcadores nos permite detectar alteraciones de forma precoz, desde décadas antes de las manifestaciones clínicas, cuando el daño es mínimo, lo que resulta clave para prevenir su progresión y permite iniciar tratamientos específicos antes de que ocurra una pérdida significativa a nivel cerebral.

El Dr. Monreal imagina el futuro de la medicina en general, y de la Neurología en particular, de manera completamente diferente a la actual debido a los avances en el conocimiento de biomarcadores, nuevas tecnologías e inteligencia artificial.

Hay otros ejemplos, como en el caso de las epilepsias, a nivel vascular…. Actualmente, cuando un paciente sufre un ictus se le realizan técnicas de imagen que indican qué área está en riesgo o puede estar dañada, localizar dónde está el trombo… permitiendo personalizar el tipo de tratamiento que se debe aplicar. En el caso de la esclerosis múltiple, el uso de biomarcadores permite individualizar cada tratamiento… Aunque este enfoque aún está en sus primeras etapas, queda mucho por investigar y mejorar, lo que siempre es esperanzador.

¿Es cierto que está menos avanzado su desarrollo que en otras áreas como la oncología o la cardiología, por ejemplo, a pesar de todos esos avances que nos comentaba?

Sí, desde luego. Quizá la especialidad más avanzada es la oncología que ha evolucionado de una clasificación basada en anatomía patológica a una clasificación más genética, buscando tratamientos especializados.

El sistema nervioso es mucho más complejo de entender en cuanto a su funcionamiento normal, y aún más difícil de comprender su fisiopatología en relación con las enfermedades que lo afectan. Debido a esta complejidad, es más complicado hacer llegar tratamientos en este campo y medir los cambios neurológicos para hacer una medicina más precisa. Sin embargo, con el uso de biomarcadores, la tecnología y la inteligencia artificial se ha avanzado mucho en este campo y podremos avanzar mucho más en los próximos años.  De hecho, mi forma de imaginar el futuro de la medicina en general, y de la neurología en particular, es completamente diferente a la actual.

En este momento, la medicina y el abordaje de los pacientes se basa en pequeñas ventanas de su vida: consultas de solo 15 minutos que no representan la totalidad de su día a día, una analítica es solo una detección puntual que no representa todos los cambios que puede haber en el día, una prueba de imagen es solo una foto que no representa la totalidad… En este sentido, la tecnología permitirá una medición constante y diaria para ver los cambios fisiológicos y fisiopatológicos, destacando los teléfonos inteligentes que ya nos están proporcionando mucha más información de la que imaginamos: cómo caminamos, nuestra actividad diaria, la forma en que tecleamos, cómo miramos, cuántas veces corregimos, etc... Todo esto indica procesos neurológicos muy complejos.

En diabetes, el uso de pulseras inteligentes ha permitido pasar de medir la glucemia tres veces al día a contar con un sensor constante de glucosa. En cardiología, se ha avanzado de medir el ritmo cardíaco de forma puntual con un electrocardiograma a medirlo constantemente. En neurología, ya sea con sensores que miden la actividad cerebral o no, debemos empezar a recopilar toda esta información y que los sistemas de inteligencia artificial lo filtren, y envíen alertas a los médicos o les proporcionen gráficos de tendencias que podamos ver en consulta, siendo mucho más precisos en el abordaje de lo que somos actualmente.

¿Usted se imagina la neurología del futuro ligada a pacientes que llegan a consulta con una fotografía completa, no solo de su patología, sino también de sus hábitos que son predictores de ese sistema nervioso y funcionamiento cerebral?

La información que obtendríamos incluiría datos sobre sus hábitos, su actividad cerebral, la perfusión, la calidad del sueño y otros parámetros, todo medido de forma diaria. El sueño es muy difícil de cuantificar, pero es fundamental en el desarrollo de las enfermedades neurológicas. Al final, el sueño es el gran reparador del cerebro, y un sueño de baja calidad, ya sea por cantidad o calidad, subyace a muchas enfermedades neurológicas.

¿La inteligencia artificial nos ayudará a procesar esa gran cantidad de datos extraídos con ese seguimiento pasivo y continuado de los pacientes?

Tendría que facilitarnos esta tarea. Si tenemos terabytes de datos de un paciente y poco tiempo para atenderle, la inteligencia artificial podría, por lo menos, proporcionarnos gráficos o alertas, optimizando la consulta y el tiempo. Es posible que el médico desee revisar muchos aspectos pero no sea posible, pudiendo la inteligencia artificial indicarnos en cuál debemos centrarnos por ser más problemático. Asimismo, la IA optimizará el tiempo de los clínicos, ya que, aunque el ser humano no pueda procesar demasiados datos, al poder observar tendencias donde antes no las había, se brindará mucha información que permitirá anticiparse y ofrecer tratamientos específicos para cada problema detectado.

Según dice, parece que la Medicina Personalizada de Precisión podría ayudar en la predicción y el diagnóstico precoz de ciertas enfermedades que cuando se diagnostican ya es demasiado tarde o la enfermedad está en un estado muy avanzado…

Efectivamente nuestro órgano más preciado es el cerebro, y muchas veces un daño ya establecido es irreversible. Por lo tanto, es crucial prevenir, ver si hay algún problema de base y anticipar problemas, identificando factores de riesgo futuros y tratando de abordarlos, así como detectar enfermedades o problemas antes de que sean más evidentes. En el futuro será difícil —aunque no lo descarto— tener terapias de regeneración neuronal, probablemente uno de los tratamientos más complejos que existen.

Por lo tanto, la clave está en la detección precoz y el abordaje precoz para prevenir un daño cerebral irreversible.
Por ejemplo, en el caso de las demencias o la enfermedad de Alzheimer, que es la enfermedad con más ensayos clínicos fallidos de la historia, se observa que los tratamientos son más eficaces, probablemente, en fases muy iniciales o incluso asintomáticas donde comienza el daño y la pérdida neuronal en áreas específicas, y donde debemos actuar para prevenir y tratar. Esto podría evitar o retrasar de manera significativa muchos casos.

Háblenos de esos factores principales que pueden provocar la aparición de estas enfermedades neurológicas.

Existen factores genéticos, ya sea por predisposición o enfermedades genéticas, directamente, así como otros muchos factores.

El estilo de vida es fundamental. El ejercicio físico es el gran protector del cerebro, ya que ayuda a retrasar su envejecimiento y daño, y su ausencia se relaciona con una de las principales causas de demencia en los países occidentales. Otros factores de riesgo vascular, como el tabaquismo, la hipertensión y la diabetes, son también subyacentes a enfermedades cerebrovasculares.

Los trastornos del sueño son un factor determinante en la aparición de este tipo de enfermedades. Se ha descrito un sistema glinfático, distinto del sistema linfático, que limpia el cerebro de productos de desecho y solo se activa durante el sueño. El sistema inmune también se refuerza durante el sueño, por lo que los trastornos asociados al sueño son causa subyacente de muchas enfermedades. Esto se ha observado en personas con turnos nocturnos o que padecen falta o exceso de sueño. Y, por supuesto, los traumatismos son otro factor a considerar. La dieta también está cada vez más relacionada con la salud cerebral. Y me atrevería a señalar algo poco comentado en medicina: la estrecha relación entre las emociones y sus problemas, que puede afectar, sin duda, a las enfermedades neurológicas. En última instancia, aunque tratemos de separar neurología de psiquiatría, todo ocurre en el mismo lugar, y las barreras son más difusas de lo que enfermedades aumentan el riesgo de otras.

¿Hasta qué punto conocer todos estos factores que se han comentado pueden ayudar en el diagnóstico, prevención, seguimiento o tratamiento de una patología?

Es importante detectar pronto y conocer los factores de riesgo para tratarlos y prevenir muchas enfermedades neurológicas. Cada cierto tiempo, la revista Lancet, una de las más prestigiosas, revisa qué factores ambientales, más allá de los genéticos, están relacionados con el riesgo de demencias en general. Se estima que un 40% de las demencias podrían ser prevenibles si abordáramos factores puramente ambientales; probablemente esta cifra sería aún mayor en el caso de epilepsias, enfermedades cerebrovasculares y, en concreto, en la esclerosis múltiple, enfermedad en la que aunque existe una predisposición genética, es probable que sea necesario un desencadenante vírico, como el virus Epstein-Barr, así como otros factores, siendo la esclerosis múltiple la segunda causa de discapacidad en personas jóvenes en el mundo. Por tanto, estos son ejemplos de cómo la Medicina Personalizada de Precisión en la identificación, prevención y diagnóstico de factores de riesgo puede incidir muy positivamente en las enfermedades neurológicas.

El Dr. Enric Monreal afirma que la esclerosis múltiple es, después de los traumatismos y accidentes de tráfico, la segunda causa de discapacidad en gente joven

Vamos a ahondar en esta patología que mencionaba, la esclerosis múltiple, que además es parte de su área de expertos. ¿Podría explicarnos, para hacernos una composición de lugar, en qué consiste y cuáles son sus síntomas?

Esta enfermedad a veces se confunde con la ELA, pero lo único que comparten es la palabra "esclerosis", ya que no tienen nada que ver. Mientras que la ELA es neurodegenerativa, la esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune causada por el propio sistema inmune que produce un daño específicamente en unas zonas conocidas como mielina, que es la cubierta de las neuronas exclusivamente en el sistema nervioso central: es decir, el cerebro y la médula espinal. Este daño desencadena una inflamación que daña esa mielina. Se trata de una enfermedad autoinmune, desmielinizante, y también tiene un componente neurodegenerativo más tardío, afectando principalmente a personas jóvenes, con un pico de incidencia entre los 20 y los 40 años. Esta enfermedad es, después de los traumatismos y accidentes de tráfico, la segunda causa de discapacidad en gente joven, lo que hace que su repercusión e impacto en la calidad de vida sea enorme.

¿Cuál es la aportación de la Medicina Personalizada de Precisión en el abordaje de la esclerosis múltiple?

La Medicina Personalizada de Precisión está avanzando en el campo de la neurología, siendo la esclerosis múltiple una de las áreas donde está avanzando más.  Esto es fundamental porque, cuando ya hay un daño en la esclerosis múltiple, muchas veces va asociado a una discapacidad.

La Medicina Personalizada de Precisión en la esclerosis múltiple está ligada a biomarcadores, que pueden ser de fluidos en sangre, líquido cefalorraquídeo o de neuroimagen, para identificar el daño de una manera más precoz que a través de los síntomas clínicos que suelen ser más tardíos, y sobre todo para aplicar tratamientos de forma más individualizada, en base a las alteraciones de los biomarcadores o en las pruebas de imagen, y determinar qué procesos están subyacentes en ese momento y aplicar el fármacos específico para cada paciente.

¿Hace falta aún tiempo para que todo esto cale?

Los biomarcadores están siendo cada vez más aceptados, pero es necesario su universalización y una mayor disposición en cualquier centro. Creo que en los próximos años en esclerosis múltiple se integrará de manera similar a cómo se utilizan los biomarcadores en otras patologías en neurología, como la troponina en cardiología, el PSA en urología y distintos marcadores tumorales en oncología, siendo algo similar en el caso de la esclerosis múltiple.

¿Será posible prevenir la aparición de esta enfermedad?

Es una buena pregunta y es algo que nos interesa muchísimo. Como mencionamos, la esclerosis múltiple tiene una predisposición genética que no se puede modificar, pero ésta no supera el 30 o 40% del componente de la enfermedad. Faltan factores ambientales que modifican la expresión génica de esa predisposición, y se reconoce la presencia de virus, principalmente del virus de Epstein-Barr, como un desencadenante necesario o muy frecuente en prácticamente todos los pacientes, es necesario que este virus desencadene la respuesta inflamatoria. Por tanto, prevenir esta enfermedad está ligado al desarrollo de vacunas contra el virus de Epstein-Barr, que también está relacionado con muchos tipos de cáncer y otras enfermedades. El desafío es que este virus tiene mucha variabilidad, y las vacunas que se han ensayado hasta ahora no han sido del todo eficaces. Sin embargo, en el momento en que se logren vacunas eficaces contra este virus, se reducirán significativamente los casos de esclerosis múltiple, y, por tanto, estaremos en condiciones de prevenir esta enfermedad.

¿Podría explicarnos en qué consiste un estudio pionero que acaban de publicar que ha identificado biomarcadores críticos que pueden predecir el empeoramiento de la discapacidad asociada a esta patología??

Precisamente en el Congreso del Comité Europeo para el Tratamiento y la Investigación de la Esclerosis Múltiple de este año 2024 se ha presentado un estudio pionero que ha identificado biomarcadores críticos que pueden predecir el empeoramiento de la discapacidad asociada a esta patología. Nuestra unidad de esclerosis múltiple en el Hospital Ramón y Cajal está muy ligada a inmunología y neurología. La Dra. Villar, que es mi mentora y con quien realizamos todas las investigaciones, comenzó hace muchos años con el estudio de biomarcadores. A medida que hemos avanzado, hemos ido afinando más, sobre todo con los biomarcadores en sangre, que podemos detectar en una analítica y nos ayudan a ver un poco más allá de la clínica y la resonancia en pacientes con esclerosis múltiple, ya que estos biomarcadores indican procesos que ocurren por debajo. Por tanto, son más sensibles y nos indican no solo qué tipo de daño existe, sino también qué tipo de inflamación o qué tipo de vías pueden estar afectadas.

En concreto, analizamos en una cohorte de pacientes al inicio de la enfermedad de 13 hospitales de Madrid, Barcelona, Gerona, Valencia, Sevilla y algunos italianos. Medimos dos biomarcadores en particular: los neurofilamentos de cadena ligera y la proteína ácida fibrilar glial, que también tienen cierto interés en otras enfermedades de la neurología como en las demencias, por ejemplo, el Alzheimer. A continuación, evaluamos si estos biomarcadores podían ayudarnos a predecir el pronóstico de los pacientes y cuál sería el tratamiento más adecuado para cada uno de ellos. Observamos que, en función de estos biomarcadores, los pacientes iban mejor o peor y qué tratamientos eran más o menos efectivos para cada uno. Por lo tanto, esto podría ayudar en el inicio de la enfermedad, donde la discapacidad es mínima, permitiéndonos prevenir y elegir cada fármaco para mejorar e individualizar el tratamiento para nuestros pacientes. Este trabajo fue presentado en el congreso y publicado en la revista Brain hace apenas dos meses, donde se destaca el valor de estos biomarcadores.

Un instante durante la entrevista.

Llegados a esa etapa final, ¿cómo es el tratamiento? ¿De qué manera diría que la farmacogenética está influyendo en el tratamiento personalizado de la esclerosis múltiple?

La farmacogenética, en la actualidad, la usamos para ciertos tratamientos, en ciertos pacientes, en función de cómo metabolizan ese fármaco. Medir la variabilidad genética para administrar tratamientos distintos o dosis diferentes sigue siendo un campo por explorar. Sin embargo, es algo fundamental y por lo que se está trabajando para mejorar el tratamiento de esta enfermedad. En general, es un aspecto que aún falta por desarrollar en la esclerosis múltiple, ya que las dianas son a menudo el sistema inmunológico e idealmente el sistema nervioso.

¿Qué papel diría que ha desempeñado la IA en el abordaje de la esclerosis múltiple?

Dentro de la unidad, tenemos un compañero, el Dr. Chico, que ha desarrollado una aplicación que busca integrarse en el smartphone y mide la velocidad de tecleo y los pasos que dan los pacientes. Esto genera, al final, una monitorización pasiva diaria que permite anticipar si ha habido un empeoramiento, una estabilidad o una mejoría antes de que el paciente venga a la consulta. Creo que esto es un pequeño paso, pero la monitorización pasiva, ya sea mediante pulseras o dentro del smartphone, será clave para medir si un paciente está estable o empeorando. En caso de que esté empeorando, es crucial abordarlo de forma precoz y no esperar a que los síntomas sean más evidentes o a que los detectemos en consulta. El tiempo perdido puede hacer que la enfermedad sea menos sensible a los test clásicos, lo que representa una pérdida de tiempo para el paciente. Así, la monitorización pasiva y la integración de la inteligencia artificial para generar alertas y observar señales de estabilidad o no un paciente, para anticipar, prevenir y diagnosticar precozmente, será fundamental.

Y si miramos al futuro de nuevo, ¿cuál es su perspectiva de la Medicina Personalizada de Precisión en este campo en la esclerosis múltiple? ¿Cómo visualiza, sobre todo, que esto impactará no solo en la práctica clínica, sino también en la vida de estos pacientes?

Creo que lo más cercano es el uso de biomarcadores. Como mencionamos, ya los estamos utilizando, pero falta su generalización y aún hay otros por descubrir; algunos ya han sido descubiertos, pero falta validar y ver cómo se integran entre ellos. La utilización de la tecnología para la medición pasiva diaria es fundamental. La inteligencia artificial también juega un papel crucial y, al final, todo esto impactará positivamente en los pacientes, mejorando su calidad de vida, previniendo problemas, y administrando el tratamiento adecuado en el momento justo, o ajustándolo si ya no lo necesita o requiere un cambio. En definitiva, lo que más beneficiará es a los pacientes reduciendo su discapacidad, mejorando su pronóstico y prolongar su vida personal y laboral, afectando positivamente en su bienestar emocional, su estilo de vida y, en última instancia, su calidad de vida. Buscamos la salud y la calidad de vida de nuestros pacientes.

Y desde la perspectiva de la Medicina Personalizada de Precisión en comparación con el resto de países de nuestro entorno, ¿considera que España es un país de referencia en el abordaje de la esclerosis múltiple?

La verdad es que sí. A menudo, uno que está dentro de este ámbito tiene dificultad para verlo, pero al observar, por ejemplo, el uso tanto de neuroimagen como, sobre todo, de biomarcadores, o asistes a congresos como el que hemos mencionado, nos damos cuenta de lo avanzados que estamos. Otros países cuentan con nosotros para ver cómo estamos implementando, por ejemplo, los neurofilamentos en el territorio español. En este sentido, es un orgullo poder decir que España avanza en este campo. No puedo afirmar que sea pionera, pero definitivamente está entre los países más destacados en la aplicación de la Medicina Personalizada de Precisión, especialmente en esclerosis múltiple.

Aunque, como dice, todavía quedan muchos avances por cosechar en este campo...

Por supuesto, y esto es lo que nos impulsa y nos da esperanza para seguir trabajando, porque aún queda mucho por avanzar, mejorar y conseguir, pero sobre todo por los pacientes.