Impulsando la Alergología mediante la Medicina Personalizada de Precisión

La Medicina Personalizada de Precisión supone un cambio de paradigma en la forma de prestar la asistencia sanitaria y favorece intervenciones médicas predictivas, preventivas, diagnósticas y terapéuticas más eficaces y seguras, ya que posibilita la segmentación e identificación de pacientes y/o poblaciones basándose en sus características moleculares, y de este modo aplicar estrategias terapéuticas dirigidas, logrando una medicina más eficiente que contribuye a la sostenibilidad del Sistema Nacional de Salud.

En el campo de la Alergología, la Medicina Personalizada de Precisión está revolucionando la forma en que entendemos, diagnosticamos y tratamos las enfermedades alérgicas. En lugar de adoptar un enfoque tradicional que incluye una combinación de medidas de prevención (evitar o minimizar la exposición a alérgenos conocidos como el polen, el polvo, los ácaros, los hongos y los pelos de mascotas), medicamentos para controlar los síntomas (antihistamínicos, corticosteroides nasales, broncodilatadores… dependiendo de la naturaleza y gravedad de la condición alérgica) y, en algunos casos, uso de inmunoterapia; la aplicación de esta nueva manera de hacer medicina en el área de la alergología se basa en el análisis de los factores genéticos y ambientales de cada paciente, ofreciendo una atención personalizada.

El Dr. Ignacio Dávila, Jefe del Servicio de Alergia del Hospital Universitario de Salamanca, catedrático de la Facultad de Medicina de la Universidad de Salamanca y presidente de la Sociedad Española de Alergología e Inmunología Clínica (SEAIC), ha sido el protagonista de la entrevista, realizada en el plató de Redacción Médica, ‘Una mirada hacia el futuro en Alergología’, iniciativa  impulsada por la Fundación Instituto Roche, que consiste en una serie de entrevistas en diferentes áreas en las que la Medicina Personalizada de Precisión tiene y, sobre todo, tendrá un importante papel.  
 
¿Qué se entiende por Medicina Personalizada de Precisión?

Podríamos decir que la Medicina Personalizada de Precisión supone una adaptación de los sistemas nacionales de salud hacia la provisión de una atención lo más individualizada para cada paciente. Se busca, mediante sistemas de información, las características del paciente y adaptar la medicina a ellas con la finalidad de mejorar el pronóstico, el diagnóstico, el tratamiento y la prevención.

¿Cómo y cuándo nace la relación entre la Medicina Personalizada de Precisión y las alergias?

Quizás la Alergología ha sido una de las primeras especialidades que ha aplicado una Medicina Personalizada de Precisión porque desde el principio lo que interesaba a los alergólogos era diagnosticar la reactividad clínica del paciente, en concreto, a la sensibilización de los pacientes y, en función de ello, adaptar la actitud terapéutica. No se trataba igual a un paciente que tuviera un asma por ácaros, por hongos, por pólenes o por epitelios; sino que cada uno de ellos recibía unos tratamientos y recomendaciones distintas.

Aparte de eso, también se utilizaban los tratamientos generalizados para reducir la inflamación pulmonar, pero en sí el tratamiento era distinto. Por tanto, desde hace mucho tiempo ya había una aproximación personalizada al tratamiento del paciente. De ahí a saltar a la Medicina Personalizada de Precisión era un paso bastante lógico.

¿Actualmente cuáles son las aplicaciones y beneficios que ha aportado la Medicina Personalizada de Precisión dentro de esta especialidad?

La Alergología de Precisión permite realizar un mejor diagnóstico de los pacientes, averiguar factores pronósticos y mejorar los aspectos terapéuticos. Respecto al riesgo, no es lo mismo que un paciente se sensibilice a un alérgeno concreto que a otro; dependiendo de la sensibilización, se desarrollará una reacción alérgica o no. Respecto al tratamiento de los pacientes, se debe realizar una inmunoterapia a la carta mucho más adaptada al paciente que ya se venía haciendo de forma bastante adaptada, pero ahora con un paso adicional que sería la inmunoterapia molecular.

"Se debe realizar una inmunoterapia a la carta mucho más adaptada al paciente"

¿Cómo ha evolucionado con el paso del tiempo la predicción, prevención, diagnóstico y tratamiento de las enfermedades alérgicas hasta alcanzar un abordaje personalizado?

Toda esta evolución es debido a las nuevas técnicas de alto rendimiento como las técnicas de micromatrices que nos permiten con 40 microlitros de sangre hacer un panel de 112 alérgenos recombinantes;  proteínas a las que el paciente puede estar sensibilizado, permitiendo identificar el patrón de cada persona.

Por poner un ejemplo, hay una proteína que solo expresan los perros machos y no la expresan las hembras. En este sentido, hay pacientes que están monosensibilizados a esa proteína que se llama Can f 5 y que además es casualmente un antígeno prostático. Conocer qué pacientes están monosensibilizados a esa proteína nos lleva a una precisión en el diagnóstico que se ha conseguido gracias a los micromatrices alérgenos, y al que podrán colaborar en un futuro las ciencias ómicas.

Dr. Ignacio Dávila, jefe de Servicio de Alergología del Hospital Universitario de Salamanca, catedrático de la Facultad de Medicina de Salamanca y presidente de la Sociedad Española de Alergología e Inmunología Clínica (SEAIC).

¿Cuál es el papel de los factores genéticos y epigenéticos en el desarrollo y la manifestación de las enfermedades alérgicas, y cómo están influyendo en las estrategias actuales de prevención, diagnóstico y tratamiento?

Las enfermedades alérgicas, por definición, son enfermedades multifactoriales que tienen dos componentes.

El componente genético es el que se hereda. Si ninguno de los progenitores es alérgico, la posibilidad de ser alérgico está actualmente entre un 15 o un 20% de la descendencia. Si uno de los dos es alérgico, es un 33%. Si son los dos, sube hasta un 66%. Por lo tanto, hay una relación clara con un antecedente genético hereditario.

Por otro lado están los factores ambientales que condicionan la manifestación de la enfermedad. No solo es alérgico aquel que puede serlo, sino que además necesita tener una serie de factores ambientales que superen esa resistencia, es decir, la inmunorregulación que hace el propio organismo para no reaccionar a estos alérgenos. Los alérgenos no son proteínas que nos causen daño directamente a nosotros, sino que es un error en la interpretación del sistema inmunológico que reconoce proteínas que no nos van a hacer ningún daño.

Entre estos factores ambientales se encuentran los contaminantes, el humo del tabaco, los pólenes... Relacionado con ello, el cambio climático está haciendo que las polarizaciones sean más prolongadas y los pulmones expresen más cantidad de proteína y más alergénica. Hay otros factores ambientales que influyen también como el humo de los derivados de la combustión de los motores diésel o la microbiota que hemos modificado con el estilo de vida occidental.

"El componente genético es el que se hereda. Si ninguno de los progenitores es alérgico, la posibilidad de ser alérgico está actualmente entre un 15 o un 20% de la descendencia"

En este sentido, cuando se produce un cambio de domicilio o una emigración hacia un entorno más occidental, aumentan en las generaciones sucesivas las enfermedades alérgicas, incluso en los que emigran y se adaptan aquí.

Por tanto, en el desarrollo de las enfermedades alérgicas influyen los factores genéticos, ambientales y luego la epigenética, que provoca que haya una interacción entre el medio ambiente y la genética. Sin tener que afectarse la base genética, lo que se afecta es la expresión de los genes. Si no expresas el gen porque hay unos mecanismos de represión, evidentemente no tienes la sintomatología; pero si lo expresas hace que se pueda desarrollar la enfermedad alérgica.

Se ha estado trabajando también en plataformas de alto rendimiento para observar algunas modificaciones, por ejemplo  en las histonas, en el ARN... que al final provocan que estos genes se expresen.

Los factores ambientales, genéticos y la interacción a través de factores epigenéticos determinan que una persona pueda ser alérgica o no.

¿La tecnología de vanguardia ha sido clave para implementar la Medicina Personalizada de Precisión en el campo de las alergias?

Absolutamente. Por un lado se han desarrollado las micromatrices, pero ahora se están desarrollando ciencias ómicas como la transcriptómica, la metabolómica, la proteómica o la epigenómica, entre otras. También se habla de exposómica que es el conjunto de exposiciones a las que estamos sometidos.

Se está investigando en la búsqueda de biomarcadores, que son los que nos van a poder decir en un futuro, aunque ahora ya tenemos algunas pistas, qué paciente puede ser alérgico y qué paciente puede responder mejor a un tratamiento abriendo paso al campo de la farmacogenética y la farmacogenómica.

El experto en Alergología destaca que la búsqueda de nuevos biomarcadores es uno de los retos de la especialidad a futuro.

¿La identificación personalizada de alérgenos puede influir en las estrategias de tratamiento y manejo de las alergias? ¿Cómo se traduce esto en beneficios concretos para los pacientes?

Actualmente somos capaces de decir qué molécula le produce la sintomatología a un paciente, ya que no es lo mismo que esa sintomatología la produzca una molécula u otra.

Podemos poner el ejemplo de la alergia al cacahuete que es muy frecuente, hoy en día, en algunas poblaciones como la estadounidense, y que en España también es bastante frecuente. Se puede tener una sensibilización a unas proteínas que se llaman de almacenamiento, a unas proteínas que se llaman de trasferencia de lípidos, a la profilina o a otras que se llaman PR10 que son las proteínas relacionadas con la patogénesis del grupo 10. Los pacientes que se sensibilizan a las proteínas de almacenamiento o a las proteínas de transferencia de lípidos tienen mucho más riesgo de desarrollar esta alergia que los que sensibilizan a la profilina o a las PR10. Antiguamente, todos estos pacientes darían una prueba cutánea positiva y la siguen dando con un extracto de cacahuete, pero ahora se puede personalizar más el diagnóstico. Respecto al pronóstico de las enfermedades alérgicas, conocer la sensibilización de los pacientes ayuda a personalizar el abordaje. A un paciente que sensibiliza las proteínas de almacenamiento se le debe recomendar una dieta mucho más estricta que a uno sensibilizado a las profilinas, ya que si sufre una reacción será mucho más leve.

En el caso de la proteína Can f 5, conocer el patrón de sensibilización de un paciente puede ayudar en su estilo de vida, pudiendo tener en casa un perro hembra sin que produzca una reacción alérgica.

¿Qué se entiende por Salud Pública de Precisión y qué rol considera que llegará a tener en la prevención de alergias?

La Salud Pública de Precisión sería la adaptación a la salud pública de los postulados de la Medicina Personalizada de Precisión. En este caso, la individualización pasaría a ser de grupos de riesgo fundamentalmente más que de individuos, aunque los individuos siguen estando en la base de la Medicina Personalizada de Precisión. En este sentido, es importante conocer muy bien la influencia determinada de algunos aspectos ambientales y podríamos intentar hacer prevención primaria, secundaria o terciaria según procediera.

La Sociedad Española de Alergología ha puesto en marcha una red de captadores de los niveles de pólen distribuidos por toda España que ayuda a indicar los niveles de pólenes en cada uno de los lugares donde el paciente reside. De esa manera, hay ya aplicaciones que indican al paciente el riesgo que tiene en caso de salir al campo y exponerse, permitiéndole controlar un poco esta exposición y consecuentemente el riesgo.

Otro ejemplo sería los actuales modelos predictivos de la polinización en primavera, que también ha puesto en marcha la SEAIC para las gramíneas. En el Servicio Gallego de Salud los distribuidores de las farmacias utilizan esas predicciones y los recuentos de pólen para hacer acopio o no de broncodilatadores para las crisis de asma de esos pacientes.

¿De qué manera la farmacogenética está influyendo en el tratamiento personalizado de las enfermedades alérgicas, incluyendo la elección de medicamentos y la dosificación?

La farmacogenética y la farmacogenómica engloban todos los factores genéticos que influyen en la respuesta a los fármacos. No todo el mundo responde igual a un fármaco. Dependiendo de nuestras características genéticas, haremos dos cosas: responder de una manera o no responder, o alterar la farmacodinámica. Y entonces, dependiendo de algunos polimorfismos en sistema de metabolización de fármacos como el citocromo P450, podemos tener una respuesta u otra. En el caso de los antihistamínicos vimos algunos pacientes que tenían somnolencia porque tenían polimorfismos a nivel de la glicoproteína P que modifica la entrada de los antihistamínicos al sistema nervioso central. Si no llegan, no tienen esa somnolencia.

En el caso de los broncodilatadores determinados polimorfismos se han asociado con una peor respuesta, aunque al final el efecto clínico de esto no haya sido demasiado relevante. También se ha estudiado con los corticoides. Determinados polimorfismos pueden provocar la aparición de reacciones adversas en algunas enfermedades como el síndrome de Lyell o el síndrome de Stevens-Johnson, patologías que en ocasiones acaban en cuidados intensivos por un despegamiento cutáneo muy importante y que tienen un cierto riesgo vital. Identificar esos polimorfismos ayudaría a prevenir muchas reacciones adversas, prohibiendo la administración de determinados fármacos a algunos pacientes.

La farmacogenómica ha avanzado mucho en estos aspectos y podrá ayudar a predecir cuando hagamos estudios y seamos capaces de ver la respuesta de los pacientes a los fármacos biológicos de un modo más estrecho.

¿Cuáles son los avances más relevantes en este campo y cómo puede beneficiar a los pacientes con alergia en términos de eficacia y seguridad?

Fundamentalmente se está viendo el empleo de las técnicas ómicas como la transcriptómica, la metabolómica, la proteómica, la epigenómica y la exposómica en el abordaje de las enfermedades alérgicas. Llegará un momento en que estas técnicas estén disponibles para su uso en la clínica diaria y con los pacientes. 

En un futuro el médico en general, en este caso el alergólogo en particular, tendrá a su disposición el genoma completo del paciente, las exposiciones que está teniendo, las características propias del paciente y probablemente, con IA, pueda decidir lo que sea mejor para un paciente.

Entre niños que tenían un polimorfismo determinado, en los que se evaluó la aparición del asma o dermatitis atópica relacionado con la asistencia a la guardería de niños, había algunos que con ese polimorfismo la recomendación sería no ir a las guarderías, mientras que otros, con el polimorfismo contario para los que la recomendación sería que fueran, ya que observamos en el primer caso una mayor incidencia y en el segundo una menor incidencia del desarrollo de una enfermedad alérgica.

Toda esta tecnología de vanguardia, que además redundará en los biomarcadores, es lo que nos marcará en un futuro todo el campo de la Medicina Personalizada de Precisión y la Alergología de Precisión.

El doctor Ignacio Dávila aborda el papel de las ciencias ómicas en el campo de la Alergología.

¿Cómo valora el desarrollo y la efectividad de las vacunas personalizadas para el tratamiento de enfermedades alérgicas específicas?

Siempre hemos valorado el uso de vacunas adaptadas a los pacientes. En realidad, hasta ahora el tratamiento con inmunoterapia específica lleva el nombre del paciente en el envase. Evidentemente hay patrones de recidiva que nos sirven para la composición de los extractos, pero al final es un tratamiento lo más adaptado posible.

Muchas de las enfermedades alérgicas aparecen porque se ha perdido la inmunorregulación que "sujetaba" a los factores genéticos y que impedía que se expresasen como enfermedad. A través de las vacunas recombinantes, que se pueden administrar mediante inmunoterapia, se puede recuperar esa inmunorregulación que habían perdido los pacientes alérgicos.

Las vacunas recombinantes se nombran utilizando las tres primeras letras del género y la primera de la especie. En cuanto a vacunas específicas, España destaca por su avance en este campo, ya que es posible administrar a los pacientes vacunas desarrolladas a partir de ácaros y epitelios. La forma de administrar alérgenos recombinantes está en constante evolución, y es probable que en el futuro se desarrollen nuevos adyuvantes que puedan dirigir la respuesta inmune de manera más eficaz y ofrecer una mayor regulación.

En el futuro, es probable que el inmunopéptidoma, que es el conjunto de péptidos reconocidos por nuestro sistema HLA, adquiera una mayor relevancia. Además, se han identificado péptidos específicos que corresponden a secuencias proteicas en cada una de las proteínas alergénicas. Se han realizado estudios sobre estas secuencias en casos de alergia al huevo y a la leche, como los realizados en el Hospital Ramón y Cajal, donde la doctora De la Hoz está a la vanguardia en este campo. En el futuro, es posible que podamos desarrollar nuevas formas de inmunoterapia basadas en estos avances.

¿En qué escenarios se está investigando más dentro de la especialidad de Alergología?

Uno de los escenarios sería el de las vacunas, del que acabamos de comentar. Después, por supuesto, los biomarcadores. Estamos en la búsqueda de ese Santo Grial que no es otro que conseguir biomarcadores universales de eficacia comprobada y validada a partir de los estudios que se hacen.

Entre estos estudios, se ha investigado a pacientes tratados con un medicamento biológico antes y después del tratamiento y los análisis transcriptómicos han revelado algunos biomarcadores útiles para identificar genes que podrían ser potenciales biomarcadores de superrespuesta. Estos biomarcadores podrían ayudar a identificar a los pacientes que, tras recibir el tratamiento biológico, quedan casi asintomáticos, sin exacerbaciones, con buena función pulmonar y sin necesidad de utilizar corticoides.

Otro gran logro son las técnicas diagnósticas avanzadas, que también supone un tratamiento de precisión al estar adaptados a un perfil molecular determinado, que no en todos los pacientes es el mismo, y por eso necesitamos los biomarcadores para utilizarlos.

Otro aspecto interesante es el microbioma, que forma parte consustancial de nosotros prácticamente y que nos modifica la respuesta inmunitaria. Cambios en el microbioma se relacionan también con problemas alérgicos.

¿En qué otras enfermedades alérgicas es ya una realidad el abordaje personalizado?

Entre las enfermedades alérgicas que están mediadas por IgE casi siempre tenemos un abordaje personalizado, al igual que pasa también con los alimentos. En alergia a los alimentos claramente podemos dar sensibilización, podemos encontrar las sensibilizaciones de los pacientes y dar un valor pronóstico e incluso también terapéutico. 

Se están utilizando fármacos biológicos en el tratamiento de enfermedades alérgicas o donde la alergia tiene un papel importante como es la esofagitis eosinofílica, el asma o la dermatitis atópica, provocando una auténtica revolución en el abordaje de las mismas.
 

El doctor Dávila afirma cómo la Inteligencia Artifical será una herramienta poderosa para la implementación de la Medicina Personalizada de Precisión en el campo de las alergias

¿Qué actuales barreras o desafíos se está encontrando la Medicina Personalizada de Precisión dentro del campo de la alergia?

Las barreras son un poco similares a las que puedan aparecer en otros sitios. En líneas generales, estamos recibiendo tantísima información que cuesta digerirla. Es necesario aprovechar toda esa información teniendo en cuenta la brecha digital de equipos capaces de soportar toda esa información y de almacenarla.

Imaginemos genomas completos de multitud de pacientes y además de todas las interacciones posibles. Para almacenar toda esta información, sería necesario el desarrollo de modelos de inteligencia artificial que fueran predictivos. Por tanto, es una barrera posible de superar.

En cuanto a la barrera del conocimiento, hay que hacer formaciones específicas en este sentido para ir concienciando de la importancia de la Medicina Personalizada de Precisión y del conocimiento de la misma tanto a los profesionales sanitarios como a todos los ciudadanos, ya que todos seremos pacientes.

"Será necesario desarrollar modelos de inteligencia artificial predictivos para almacenar toda la información"

La validación es otra de las barreras con la que nos encontramos. Tenemos que validar todo lo que encontremos. Es otra de las barreras que hay. No sirve, simplemente, que encontremos una proteína del complemento que se asocia con la superrespuesta, sino que tenemos que validarlas en poblaciones amplias. Nosotros hemos validado una población pequeña, pero tendremos que conseguir validarlos en amplias poblaciones.

Finalmente, las inversiones son muy importantes para seguir investigando. Napoleón dijo que para ganar una guerra hacen falta tres cosas, que son dinero, dinero y dinero. Este mismo camino es el que se debe seguir para instaurar la Medicina Personalizada de Precisión. También se tendrá que sumar recursos humanos específicos y nuevas profesiones, como son los bioinformáticos, encargados de analizar todos estos datos.

¿Qué futuro vislumbra en relación a la Medicina Personalizada de Precisión dentro del campo de la alergia?

En el futuro se conseguirá un diagnóstico y un tratamiento mucho más preciso. Además, a mí lo que me gustaría es que fuéramos capaces de hacer un diagnóstico mucho más temprano, un diagnóstico mucho más preventivo e incluso que a los grupos de riesgo se les intente aplicar actitudes de prevención primaria. Por ejemplo, los niños cuyos padres sean alérgicos sería un campo muy importante para en un futuro poder intentar actividades de prevención primaria o incluso alguno de los fármacos de los que se han hablado. En este sentido, se puede conseguir un efecto de prevención secundaria y hay algunos datos ya disponibles que han demostrado una disminución de la aparición de asma en población adulta y disminución de sensibilización.

El microbioma es algo que nos queda pendiente y que tendremos que trabajar con ello, ya que si se modifica puede ayudarnos a resolver algunos procesos alérgicos. Desde luego, las relaciones ya se han encontrado.

También iremos hacia una medicina donde podremos medir muchas de las cosas en tiempo real con dispositivos que van a captar la información y que la pueden transmitir en tiempo real. La digitalización hacia dónde vamos o la telemedicina son otros aspectos que pueden ayudar. Y luego, como presidente de la Sociedad Española de Alergología, estamos peleando para que la Alergología se implante en las universidades españolas. Actualmente no llegan a un tercio las facultades de Medicina que imparten algo relacionado con la Alergología y muy pocas cuentan con una asignatura como tal. Aparte de la Alergología de Precisión, estos conceptos se deben incluir en las facultades de Medicina. Algunas ya los tienen, por lo que se debe ir un paso más allá e incluir la asignatura de Alergología en todas las facultades.
 

El especialista asegura que el microbioma puede ayudar a resolver algunos procesos alérgicos.

¿Se puede considerar a España un referente en el abordaje de las enfermedades alérgicas?

Honestamente, sí. No en todos los países de nuestro entorno tienen la Alergología como especialidad completa, generalmente son los países del sur de Europa los que más la tienen, pero en otros sitios es una subespecialidad formando parte de una especialidad como Otorrinolaringología, Neumología o Dermatología. Es una especialidad reconocida en grupos muy potentes de investigación. Algunos de los grupos de investigación que hay en España son pioneros en el estudio de la alergia a los medicamentos, en nuevas formas de diagnóstico, en el establecer el rendimiento de las pruebas y en la búsqueda de nuevos sistemas para diagnosticar. También hay grupos que están muy avanzados en la inducción de tolerancia oral en la alergia a los alimentos o en anafilaxia.

Yo estoy contento de poder afirmar que en España se está haciendo una buena Alergología y que en muchos sitios se fijan en nosotros. Otro ejemplo más de la buena salud que goza la Alergología en España es que la próxima presidenta de la Academia Europea de Alergología es española.
 
¿A nivel español, en qué áreas pediátricas se está potenciando más la especialidad?

Los niños son los que tienen las manifestaciones alérgicas más puras y más intensas de toda la población. En niños se está desarrollando una investigación muy interesante en dermatitis atópica con nuevos tratamientos y que están cambiando completamente el panorama terapéutico de la enfermedad.

"Los niños son los que tienen las manifestaciones alérgicas más puras y más intensas de toda la población"

En España hay un grupo muy pionero en el Hospital Niño Jesús, en Madrid, que estudia muy específicamente la inducción de tolerancia oral. Ese es un proceso mediante el cual un niño alérgico, por ejemplo, a las proteínas de leche de vaca o al huevo, puede ser desensibilizado; es decir, se le induce que tolere un alimento en concreto. Es un proceso laborioso, es un proceso largo, pero es un proceso que es efectivo. Por supuesto nunca lo es al cien por cien, pero cuando es efectivo les cambia totalmente la calidad de vida a los pacientes. En España somos bastantes pioneros en todo lo que tiene que ver con la desensibilización y la inducción de tolerancia oral es un tratamiento bastante reciente en el caso de los niños y concretamente este grupo.

Se ha hablado de Medicina Personalizada de Precisión, nuevos tratamientos a futuro, biomarcadores, etc. ¿Cuál sería para usted el mensaje final que le gustaría dejar después de esta entrevista?

La Alergología de Precisión es un concepto que hemos de empezar a manejar mucho más. Lo estamos estudiando mucho desde la Sociedad Española de Alergología e Inmunología Clínica, y se va a intentar escribir el primer libro sobre ello a nivel mundial.

La Alergología de Precisión ha llegado para quedarse y va a ser el futuro inmediato un poco más a largo plazo.

Un instante durante la entrevista al Dr. Ignacio Dávila en el plató de Redacción Médica.