Que los cuerpos obesos quemen menos calorías, o que con frecuencia la dieta lleve a un estancamiento en la pérdida de peso, son señales del cuerpo, que está tratando de defender su peso regulando el gasto de energía. Dos hechos que, hasta ahora, se desconocía cómo sucedían. Una publicación en la edición de este jueves de la revista Cell, investigadores de la Universidad de California en San Diego, Estados Unidos, han identificado la enzima TANK-binding kinase 1 (TBK1) como un actor clave en el control del gasto de energía, o las calorías quemadas, durante la obesidad y el ayuno.
"Los cuerpos humanos son muy eficientes en el almacenamiento de energía cuando se reprime su gasto para conservarla para cuando se necesite más adelante", explica el científico Alan Saltiel, director del Instituto de Metabolismo de la Universidad de California en San Diego, Estados Unidos. "Esta es la manera que tiene la naturaleza de garantizar que sobrevivas si llega una hambruna", añade.
"Hay dos observaciones importantes que hemos relacionado con la desaceleración del metabolismo en la obesidad y el ayuno -apunta Saltiel-. Descubrimos dos nuevos bucles de retroalimentación que se entrelazan para autorregular el sistema. Hay que pensar, por ejemplo, en el termostato de casa, que detecta el cambio de temperatura para apagar y encender el calor".
Utilizando modelos de ratón, los científicos observaron el primer ciclo: el estrés crónico provocado por la obesidad causa inflamación a través de la activación de la vía NFKB, que induce genes asociados con la inflamación y la obesidad, incluido TBK1. Cuando TBK1 se activa, apaga AMPK, uno de los principales reguladores del gasto de energía, lo que reduce la capacidad de las células para quemar calorías y almacenar grasa. Éste es el mecanismo por el cual la obesidad reduce el gasto de energía.
Como resultado, la enzima AMPK también detecta cambios en los niveles de energía durante el ayuno y aumenta el gasto instruyendo a las células, especialmente a los adipocitos (células grasas), a quemar grasa como fuente de energía. Pero, cuando el ayuno activa AMPK inicia TBK1, que finalmente inhibe el papel de AMPK en la quema de grasa.
Un circuito de retroalimentación que bloquea el gasto de energía
"Este circuito de retroalimentación bloquea el gasto de energía a través de la inflamación y el ayuno --subraya Saltiel--. El gasto de energía se restauró cuando eliminamos TBK1 de ratones con células grasas. Pero ocurrió algo más que nos sorprendió: hubo un aumento de la inflamación".
TBK1 está involucrado en un segundo ciclo de retroalimentación: mientras que NKFB induce TBK1, TBK1 da la vuelta e inhibe NFKB. La activación de TBK1 normalmente reduce la inflamación, sin eliminarla por completo, lo que hace que sea de bajo grado. Sin TBK1, la inflamación aumenta. La eliminación de TBK1 en ratones obesos resultó en pérdida de peso e incremento de la inflamación, pero en ratones de peso normal no hubo cambios. Esto también explica cómo la restricción de calorías puede reducir la inflamación.
"La inhibición de TBK1 tiene el potencial de restablecer el equilibrio energético en estados de obesidad al aumentar la capacidad de quemar un poco de grasa -dice Saltiel-. Probablemente, ésta no sea la única vía que representa el gasto de energía en ayuno u obesidad, pero esta información proporciona una nueva perspectiva sobre cómo podemos desarrollar medicamentos que inhiban TBK1 u otras enzimas involucradas en el metabolismo".
Un posible inhibidor de TBK1 se llama amlexanox, un fármaco antiinflamatorio y antialérgico utilizado para tratar el asma que se desarrolló en la década de 1980 en Japón. En un artículo publicado en Cell Metabolism el año pasado, Saltiel y su equipo informaron de una reducción clínicamente significativa en la glucosa sanguínea durante un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de un subconjunto de pacientes con diabetes tipo 2 que usaron amlexanox durante 12 semanas.
En un trabajo previo, Saltiel y sus colegas informaron que cuando se induce TBK1 en ratones obesos causaba una caída en el gasto de energía o una reducción en las calorías quemadas. Darle amlexanox a roedores obesos les hizo perder peso, mientras que su sensibilidad a la insulina aumentó, mejorando su diabetes y la enfermedad del hígado graso. El documento actual revela por qué amlexanox puede haber sido eficaz.
"Puede ser que si modificamos esta vía volveremos a acelerar el metabolismo para mejorar el gasto de energía -plantea Saltiel-. Creo que probablemente aún haya que hacer ambas cosas: reducir la ingesta de energía a través de la dieta y aumentar el gasto energético al bloquear esta reducción compensatoria en la quema de calorías. Sabemos que las dietas por sí solas no funcionan y ésta es la razón".
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