La Medicina Personalizada para la diabetes tipo 2, cada vez más cerca

La mayoría de los pacientes diagnosticados con diabetes tipo 2 son tratados con un protocolo de ‘talla única para todos’ que no se adapta a la fisiología de cada persona y puede dejar muchos casos tratados de manera inadecuada.

Un nuevo estudio realizado por científicos del Instituto Broad, del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT, por sus siglas en inglés) y la Universidad de Harvard, y el Hospital General de Massachusetts, en Estados Unidos, indica que los cambios genéticos heredados pueden ser la base de la variabilidad observada entre los pacientes en la clínica, con varios procesos fisiopatológicos que pueden conducir a niveles altos de azúcar en sangre y sus consecuencias.

Al analizar los datos genómicos con una herramienta computacional que incorpora la complejidad genética, los científicos identificaron cinco grupos distintos de sitios de ADN que parecen conducir diferentes formas de la enfermedad de maneras únicas.

Genética en diabetes tipo 2

El trabajo, que se publica en Plos Medicine, representa un primer paso hacia el uso de la genética para identificar subtipos de diabetes tipo 2, lo que podría ayudar a los médicos a prescribir intervenciones dirigidas a la causa de la enfermedad, en lugar de solo los síntomas.

“Cuando tratamos la diabetes tipo 2 tenemos alrededor de una docena de medicamentos que podemos usar pero, después de comenzar con el algoritmo estándar, es principalmente prueba y error”, señala el autor principal, José Florez, endocrinólogo del Hospital General de Massachusetts.

El enfoque de 'agrupamiento duro' no produjo patrones que tuvieran sentido biológico

“Necesitamos un enfoque más granular que aborde los muchos procesos moleculares diferentes que conducen a niveles altos de azúcar en sangre”, añade.

Se sabe que la diabetes tipo 2 puede agruparse ampliamente en casos impulsados por la incapacidad de las células beta pancreáticas para producir suficiente insulina, conocida como deficiencia de insulina, o por la incapacidad de los tejidos hepáticos, musculares o grasos para usar la insulina adecuadamente, conocida como resistencia a la insulina.

Subtipos basados en variaciones de ADN

La investigación anterior intentó definir más subtipos de diabetes tipo 2 basándose en indicadores como la función de las células beta, la resistencia a la insulina o el índice de masa corporal, pero esos rasgos pueden variar mucho a lo largo de la vida y durante el curso de la enfermedad.

Las diferencias genéticas heredadas están presentes en el momento del nacimiento, por lo que un método más fiable sería crear subtipos basados en variaciones de ADN que se hayan asociado con el riesgo de diabetes en estudios genéticos a gran escala.

Estas variaciones se pueden reunir en grupos según cómo afectan los rasgos relacionados con la diabetes; por ejemplo, es probable que los cambios genéticos relacionados con niveles elevados de triglicéridos funcionen a través de los mismos procesos biológicos.

Los primeros esfuerzos por hacerlo utilizaron un enfoque de ‘agrupamiento duro’, en el que cada variación genética se asignó a un solo grupo. Sin embargo, eso no produjo patrones que tuvieran sentido biológico.

'Agrupamiento suave'

La endocrinóloga del Hospital General de Massachusetts Miriam Udler, investigador posdoctoral en el laboratorio de Florez, tomó otro enfoque. Se asoció con Gaddy Getz y Jaegil Kim, del equipo de Broad’s Cancer Genomics, para aplicar un enfoque de ‘agrupamiento suave’ conocido como factorización bayesiana no negativa de la matriz, que permite que cada variante se agrupe en más de un grupo.

El trabajo reveló 5 grupos de variantes genéticas que se distinguen por distintos procesos celulares subyacentes

“El método de agrupamiento suave es mejor para estudiar enfermedades complejas, en las que los sitios genéticos relacionados con patologías pueden regular no solo un gen o proceso, sino varios”, explica Udler.

Resistencia genética a la insulina

El nuevo trabajo reveló cinco grupos de variantes genéticas que se distinguen por distintos procesos celulares subyacentes, dentro de las principales divisiones existentes de la enfermedad resistente a la insulina y deficiente en insulina.

Dos de estos grupos contienen variantes que sugieren que las células beta no funcionan correctamente, pero que difieren en sus efectos sobre los niveles del precursor de insulina, la proinsulina.

Los otros tres grupos contienen variantes de ADN relacionadas con la resistencia a la insulina, incluyendo un grupo mediado por la obesidad, uno definido por el metabolismo alterado de las grasas en el hígado y otro resultante por defectos en la distribución de grasa dentro del cuerpo, conocido como lipodistrofia.

Un único mecanismo biológico de la diabetes

Para confirmar estas observaciones, el equipo analizó los datos del Proyecto Epigenómico Roadmap de los Institutos Nacionales de la Salud, un recurso público de datos epigenómicos para la biología y la investigación de enfermedades. Descubrió que los genes contenidos en los grupos eran más activos en los tipos de tejido que uno esperaría.

Para probar más a fondo si a cada grupo se le había asignado el mecanismo biológico correcto, los investigadores reunieron datos de cuatro cohortes independientes de pacientes con diabetes tipo 2 y primero calcularon los puntajes de riesgo genéticos individuales de cada grupo.

Encontraron que casi un tercio de los pacientes obtuvieron puntajes altos en un solo grupo predominante, lo que sugiere que su diabetes puede ser impulsada predominantemente por un único mecanismo biológico.

Cuando analizaron las medidas de los rasgos relacionados con la diabetes de los sujetos de puntuación alta, vieron patrones que reflejaban fuertemente el mecanismo biológico sospechoso y los distinguían de todos los demás pacientes que cayeron en el grupo mediado por la obesidad registraban un mayor índice de masa corporal y porcentaje de grasa corporal.

Subtipos clínicamente útiles

Florez: "Los grupos de nuestro estudio parecen recapitular lo que observamos en la práctica clínica"

Los resultados parecen reflejar parte de la diversidad observada por los endocrinólogos en la clínica. Por ejemplo, las personas con una puntuación alta en el grupo similar a la lipodistrofia serían más delgadas que el promedio, pero tienen diabetes resistente a la insulina, similar a un tipo raro de diabetes en la que se acumula grasa en el hígado, que es un proceso fundamentalmente diferente de la resistencia a la insulina que resulta de la obesidad.

“Los grupos de nuestro estudio parecen recapitular lo que observamos en la práctica clínica”, dice Florez. “Ahora tenemos que determinar si estos grupos se traducen en diferencias en la progresión de la enfermedad, complicaciones y respuesta al tratamiento”.

Además de allanar el camino a subtipos clínicamente útiles, el trabajo arroja luz sobre la fisiopatología diversa subyacente a la diabetes tipo 2 y ofrece un modelo para desentrañar la heterogeneidad de otras enfermedades complejas.

“Este estudio nos ha dado la visión más completa hasta la fecha de las vías genéticas que subyacen a una enfermedad común, que si no se trata adecuadamente puede conducir a complicaciones devastadoras –destaca Udler–. Estamos entusiasmados de ver cómo nuestro enfoque puede ayudar a los investigadores a dar pasos hacia la Medicina de Precisión para otras enfermedades también”.