Un
estudio publicado en la revista
Aging Cell ha demostrado, por primera vez, que la
metformina, utilizada para el tratamiento de la
diabetes, es capaz de regular directamente la maquinaria molecular del
envejecimiento.
Los investigadores, combinando tecnologías bioinformáticas basadas en
inteligencia artificial y experimentos de validación en
células y muestras procedentes de animales y pacientes con
cáncer, han demostrado que el fármaco inhibe la demetilasa KDM6/UTX e incrementa los niveles globales de H3K27me3, una etiqueta epigenética que promueve una configuración del
ADN capaz de proteger contra
tumores malignos y frenar el envejecimiento.
El estudio ha sido liderado por Javier A. Menéndez, jefe del Grupo de
Metabolismo y Cáncer del Programa contra la resistencia terapéutica del cáncer (Procure) del
Instituto Catalán de Oncología-Idibgi de Girona, con la colaboración de la empresa Mind the Byte.
Menos riesgo de condiciones asociadas al envejecimiento
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Se desconocen en detalle los mecanismos a través de los cuales la metformina ejerce sus efectos
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La metformina se conoce desde hace más de 60 años y estudios observacionales han vinculado su uso en pacientes diabéticos con un riesgo más bajo de padecer condiciones médicas crónicas asociadas al envejecimiento, incluyendo
enfermedades cardiovasculares, neurodegenerativas y cáncer.
El fármaco actúa
suprimiendo la producción de glucosa en el hígado y aumentando la sensibilidad de los receptores celulares de la insulina. También se sabe que mejora la actividad de la enzima AMPK,
capaz de simular los efectos de la restricción calórica, una de las pocas actuaciones demostradas para alargar el periodo de vida saludable y que podría explicar esta capacidad de la metformina para incrementar la longevidad en animales de laboratorio.
Sin embargo, a pesar de las numerosas evidencias epidemiológicas y experimentales que sugieren la capacidad de la metformina para retrasar la aparición de enfermedades relacionadas con el envejecimiento, aún se desconocen en detalle los mecanismos a través de los cuales ejerce sus efectos.
Los efectos protectores de la metformina, responsables de la prolongación del periodo de vida saludable, podrían no estar relacionados únicamente con su conocida actividad antidiabética o metabólica.
Efectos saludables de la metformina
Javier Menéndez explica que “el debate actual se centra en averiguar si la metformina ejerce sus efectos saludables de manera indirecta o interaccionando directamente con los propios mecanismos moleculares que regulan el envejecimiento”.
“En este escenario”, continúa el investigador, “decidimos hacer
uso de tecnologías bioinformáticas basadas en la inteligencia artificial para descubrir, de manera objetiva y sistemática, nuevas posibles dianas de la metformina”.
Nuevas dianas posibles de la metformina
El uso de herramientas de software computacional permitió el descubrimiento de 41 nuevas posibles dianas de metformina. “los resultados de este estudio demuestran la
utilidad de las herramientas computacionales para realizar predicciones objetivas y así acortar el tiempo y la inversión necesarios para, por ejemplo, ser capaces de asignar dianas moleculares a fármacos con actividad clínica contrastada, pero huérfanos en su mecanismo de acción, como la metformina”, señala el director científico de Mind the Byte, Melchor Sánchez-Martínez.
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El fármaco permite bloquear directamente el centro activo de la enzima KDM6A/UTX y de promover la acumulación de H3K27me3 en el ADN de ratones y humanos
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Una de las características del envejecimiento en las células humanas es la reducción en los niveles globales de la trimetilación en lisina 27 de la histona 3 (H3K27me3), una ‘etiqueta’ epigenética que permite que el ADN adquiera una configuración muy compacta en el núcleo de las células que se denomina heterocromatina.
La deficiencia en H3K27me3 y las consiguientes
alteraciones en la estructura de la heterocromatina es una causa del envejecimiento celular, tal y como puede observarse en las personas que sufren un envejecimiento prematuro o acelerado, como el síndrome de progeria Hutchinson-Gilford o el síndrome de Werner.
Enzimas modificadoras del epigenoma
“Entre las numerosas enzimas modificadoras del epigenoma que fueron predichas como dianas de la metformina en el estudio computacional aparecía KDM6A/UTX, la
enzima responsable de borrar específicamente la marca H3K27me3 en nuestro genoma y cuya actividad se ve incrementada durante el envejecimiento”.
“Decidimos entonces validar experimentalmente la capacidad de la metformina para bloquear directamente a KDM6A/UTX y de promover la acumulación de H3K27me3 a nivel fisiológico”.
A través de ensayos bioquímicos, del empleo de líneas celulares de individuos con síndromes de envejecimiento acelerado y del análisis de muestras de tejidos procedentes de animales y de
pacientes con cáncer tratados con dosis terapéuticas de metformina, los investigadores fueron capaces de confirmar que el fármaco permite bloquear directamente el centro activo de la enzima KDM6A/UTX y de promover la acumulación de H3K27me3 en el ADN de ratones y humanos.
Estudios en rata topo desnuda
Javier Menéndez señala que “estudios recientes con la rata topo desnuda han puesto de manifiesto que
su epigenoma es extremadamente resistente debido a la acumulación de la etiqueta epigenética H3K27me3”.
“Esto plantea la interesante posibilidad de que la metformina pueda prevenir la aparición de enfermedades relacionadas con la edad al interferir directamente con la maquinaria molecular del envejecimiento y promover una estructura más estable del epigenoma humano”.
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