Un estudio del CNIO siembra dudas en la 'terapia rompedora' de Boehringer

Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han relacionado el uso de los inhibidores de Plk1, entre los que se encuentra el fármaco de Boehringer volasertib, recién reconocido como ‘terapia rompedora' por la Agencia Americana del Medicamento (FDA, por sus siglas en inglés), con la aparición de problemas cardiovasculares.

En los últimos años, los inhibidores de reguladores del ciclo celular (el proceso que controla la proliferación de las células tumorales) han mostrado su utilidad en diversos tumores como cáncer de mama. "Uno de los problemas con los que nos encontramos al ensayar con nuevos fármacos en pacientes es que conocemos muy poco todavía de la función real de las proteínas a las que van dirigidos", ha explicado el coordinador del estudio y jefe del Grupo de División Celular y Cáncer del CNIO, Marcos Malumbres, cuyo trabajo ha sido publicado Nature Medicine.

El objetivo del trabajo ha sido estudiar la función real de la proteína Plk1 en mamíferos usando como modelo ratones de laboratorio. "Muchas de las proteínas que se prueban en ensayos clínicos han sido estudiadas sobre todo en organismos como levaduras o moscas o en células humanas en cultivo. Sin embargo, estos estudios son insuficientes para conocer la relevancia que una proteína puede tener en un órgano u otro", ha explicado Malumbres.

"Los ratones macho morían la primera noche que pasaban con hembras en la misma caja"

Para estudiar la función de Plk1, los investigadores generaron una variante de ratón con niveles disminuidos de esa proteína. De esta forma, los científicos comprobaron que la mitad de los ratones fallecían de hemorragias torácicas debidas a la rotura de las arterias.

"Uno de los resultados más llamativos fue que los machos morían la primera noche que pasaban con hembras en la misma caja. Una de las situaciones que provoca la mayor subida de tensión arterial en machos jóvenes", ha informado el investigador del CNIO y primer autor del artículo, Guillermo de Cárcer.

Plk1 había sido inicialmente caracterizada como una proteína que controla cómo las células se multiplican, lo que captó la atención de las compañías farmacéuticas que vieron en ella una nueva diana terapéutica para frenar el crecimiento tumoral. Varios inhibidores de esta proteína se encuentran en ensayos clínicos para diversos tipos de tumores.

Rotura de arterias

En este sentido, este equipo de investigadores, en el que ha participado además el equipo de Juan Miguel Redondo del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), así como científicos del Centro de Investigación del Cáncer (CIC) en Salamanca, de la Universidad de Salamanca y del London Research Institute, en Londres, trataron ratones con dosis bajas de volasertib durante dos meses.

Los ratones con niveles bajos de Plk1 o tratados con volasertib no tuvieron problemas de crecimiento pero mostraron rotura de arterias y problemas cardiacos secundarios. Por tanto, los resultados han puesto de manifiesto que las arterias son incluso más sensibles a la inhibición de Plk1 que otros tejidos en organismos adultos.

De hecho, el trabajo muestra que Plk1 es una proteína esencial para la contracción de las células que decoran la pared de las arterias, un movimiento celular que es responsable de mantener la presión arterial en niveles adecuados.

"Nuestros datos no van en contra del uso de inhibidores de Plk1 en la clínica. Desgraciadamente, todos los fármacos tienen un efecto secundario u otro. El problema es no conocerlo. Tenemos que estudiar muy bien y en modelos adecuados la función biológica de las proteína antes de emplearlas como dianas terapéuticas en pacientes. Sólo así podremos diseñar protocolos de uso adecuados a los pacientes y con un menor número de efectos secundarios", ha zanjado Malumbres.

Este trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Economía, Industria y Competitividad, Cenit, la Red de Investigación Cardiovascular cofinanciada por Feder, la Fundació La Marató TV3, la Comunidad de Madrid, la Worldwide Cancer Research y la Comisión Europea.