Tezepelumab, aprobado en la UE para el tratamiento del asma grave

Tezspire (tezepelumab) de AstraZeneca ha sido aprobado en la Unión Europea (UE) como tratamiento adicional de mantenimiento en pacientes de 12 años o más con asma grave que no están controlados adecuadamente con altas dosis de corticoides inhalados más otro medicamento controlador de la enfermedad. 

La aprobación por parte de la Comisión Europea se basa en los resultados del programa de ensayos clínicos PATHFINDER, que incluyó el ensayo fundamental de fase III NAVIGATOR, en el que el fármaco demostró su superioridad en todos los criterios de valoración principales y secundarios clave en pacientes con asma grave, en comparación con el uso de placebo cuando se añadió al tratamiento estándar. La aprobación se produce tras la recomendación del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea del Medicamento en julio de 2022.

Ana Pérez, directora médica y de Asuntos Regulatorios de Astrazeneca España, ha afirmado que "el asma grave sigue teniendo un impacto limitante sobre sus pacientes, ya que muchos experimentan exacerbaciones frecuentes, un mayor riesgo de hospitalización y, en consecuencia, un empeoramiento de su calidad de vida. La llegada de tezepelumab en Europa para pacientes con asma grave con independencia de su fenotipo o biomarcadores clave supone un gran avance en el abordaje de esta enfermedad".

Mayor campo de acción

"Los pacientes de asma grave pueden ver complicada su evolución por la influencia de otras  enfermedades. Este fármaco, al actuar sobre agentes implicados en la fase inicial de la respuesta inflamatoria, puede abarcar un mayor campo de acción, reduciendo la influencia de la activación de distintas vías de inflamación con un único fármaco", ha explicado Javier Domínguez Ortega, del Servicio de Alergia y del Instituto de Investigación Hospital Universitario La Paz (IdiPAZ).

Este medicamento biológico aprobado en Europa para el asma grave actúa en la parte superior inicial de la cascada inflamatoria, bloqueando la linfopoyetina estromal tímica (TSLP), una citoquina epitelial. El fármaco redujo de forma constante y significativa las exacerbaciones del asma en los ensayos clínicos de fase II y III realizados, en los que participaron un amplio número de pacientes con asma grave, con independencia de sus  biomarcadores clave, incluyendo el recuento de eosinófilos en sangre, la presencia de alergia  y la fracción de óxido nítrico exhalado (FeNO).

A este respecto, Gregorio Soto Campos, director de la UGC de Neumología y Alergia del Hospital de Jerez, ha añadido que "probablemente, el hallazgo más relevante de NAVIGATOR sea la reducción de exacerbaciones demostrada por el fármaco, siendo la tasa anual de exacerbaciones significativamente menor que con placebo. Además, el anticuerpo monoclonal ha demostrado su eficacia independientemente de los niveles iniciales de biomarcadores inflamatorios, lo que permite seleccionar el fármaco en un gran abanico de pacientes con asma grave no controlada. La aparición del fármaco puede suponer un beneficio importante para los enfermos de asma grave, para los que actualmente no tenemos una opción terapéutica eficaz".

Terapia eficaz y segura

"Gracias a la aprobación del fármaco, los pacientes de asma grave tendrán a su disposición una terapia biológica eficaz y segura, capaz de reducir exacerbaciones independientemente del número de eosinófilos en sangre periférica y que ha demostrado eficacia también en aquellos pacientes para los que actualmente no disponemos indicación de uso con los fármacos biológicos actuales", ha concluido Domínguez Ortega. 

Soto Campos añade: "Quizás la mayor aportación del fármaco frente a los ya existentes sea que tezepelumab puede abarcar no solo la inflamación T2, sino también procesos no T2 lo que puede explicar el hecho que reduzca tanto la eosinofilia como el FeNO  y la IgE, debido a las diferentes vías en que la TSLP está involucrada".

En los ensayos clínicos, los efectos adversos más frecuentes en los pacientes que recibieron este medicamento biológico fueron faringitis, erupción cutánea, artralgias y reacciones en el lugar donde se aplicó la inyección. Los resultados del ensayo de fase III NAVIGATOR se publicaron en 'The New England Journal of Medicine' en mayo de 2021. Tezepelumab ha sido aprobado en Estados Unidos y otros países para el tratamiento del asma grave, y se están llevando a cabo revisiones reglamentarias en otros países del mundo.

Ensayos clínicos

Además del ensayo de fase IIb PATHWAY, el programa PATHFINDER incluyó dos ensayos de fase III, NAVIGATOR y SOURCE. El programa también incluye un ensayo  mecanístico y un ensayo de seguridad a largo plazo.

NAVIGATOR es un ensayo de fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en adultos (18-80 años) y adolescentes (12-17 años) que padecen asma grave no controlada y que recibían el tratamiento estándar. El tratamiento estándar consistía en el uso de corticosteroides inhalados en dosis medias o altas además de, al menos, un medicamento de control adicional, con o sin tratamiento diario de corticoesteroide oral. La población del ensayo incluyó unas proporciones aproximadamente iguales de pacientes con recuentos altos de eosinófilos en sangre (≥300 células por microlitro) y recuentos bajos (<300 células por  microlitro). El ensayo comprendió, un período de selección de cinco a seis semanas, un período de tratamiento de 52 semanas y un período de seguimiento de 12 semanas después del tratamiento. Todos los pacientes recibieron la medicación de control prescrita sin cambios durante el ensayo.

El criterio de valoración primario de la efectividad fue la tasa anual de exacerbaciones (AAER)  durante el período de tratamiento de 52 semanas. Los criterios de valoración secundarios clave fueron el efecto del fármaco sobre la función pulmonar, el control del asma y la calidad de vida relacionada con la salud.

Desarrollo del estudio

Dentro de los análisis preestablecidos, también se evaluó la tasa anual de exacerbaciones (AAER) a lo largo de 52 semanas en pacientes agrupados según el recuento inicial de eosinófilos en sangre, el nivel de FeNO y el estado de la inmunoglobulina E (IgE) específica en suero (sensibilidad perenne positiva o negativa a los aeroalérgenos). Se trata de biomarcadores inflamatorios utilizados por los clínicos para informar sobre las opciones de tratamiento y que implican análisis de sangre del paciente (eosinófilos/IgE) y del aire exhalado (FeNO).

No se registraron diferencias clínicamente significativas en los resultados de seguridad entre  los grupos a los que se administró el medicamento y los que recibieron placebo en el ensayo  NAVIGATOR. Los efectos adversos más frecuentemente notificados para el fármaco fueron  nasofaringitis, infección de las vías respiratorias superiores y cefalea.

NAVIGATOR es el primer ensayo de fase III que demuestra beneficios en asma grave  independientemente del recuento de eosinófilos, al dirigirse a la TSLP2. Estos resultados respaldan la designación de terapia innovadora concedida por la FDA al fármaco en septiembre de 2018 para pacientes de asma grave sin fenotipo eosinófilo. En julio de 2021, Tezspire fue el primer y único biológico al que la FDA concedió la Revisión Prioritaria en Estados Unidos para el tratamiento del asma.

Tezepelumab

Está siendo desarrollado por AstraZeneca, en colaboración con Amgen, como un innovador  anticuerpo monoclonal humano que inhibe la acción de la linfopoyetina estromal tímica (TSLP), una citoquina epitelial clave que es un elemento fundamental en múltiples cascadas inflamatorias y que es esencial en el inicio y la persistencia de la inflamación alérgica, eosinofílica y de otros tipos de inflamaciones de las vías respiratorias asociadas al asma  grave, incluyendo la hiperreactividad de las vías respiratorias. La TSLP se libera como respuesta a múltiples desencadenantes asociados a las exacerbaciones del asma, incluyendo los alérgenos, los virus y otras partículas transportadas por el aire. La expresión de TSLP aumenta en las vías respiratorias de los pacientes con asma y se ha correlacionado  con la gravedad de la enfermedad. El bloqueo de la TSLP puede impedir la liberación de citoquinas proinflamatorias por parte de las células inmunitarias, lo que permite prevenir las  exacerbaciones del asma y mejorar su control. Actúa en la parte superior de la cascada  de la inflamación y tiene potencial para actuar como tratamiento eficaz en una amplia  población de pacientes con asma grave, independientemente de los niveles de biomarcadores.

Está aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento adicional de mantenimiento en pacientes adultos y pediátricos de 12 años o más con asma grave. Tezepelumab también está en desarrollo para otras indicaciones potenciales, como la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), la rinosinusitis crónica con pólipos nasales, la urticaria crónica espontánea y la esofagitis eosinofílica (EoE). En octubre de 2021, la FDA concedió al fármaco la designación de medicamento huérfano para el tratamiento de la EoE.