Novartis ha anunciado este miércoles los resultados detallados del estudio pivotal APPLY-PNH de Fase III. Los resultados mostraron que la gran mayoría de los pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) que recibieron la monoterapia oral en investigación con iptacopan lograron aumentos clínicamente significativos en los niveles de hemoglobina, en comparación con el tratamiento con anti-C51.
El estudio cumplió con los objetivos primarios y la mayoría de los objetivos secundarios. Iptacopan demostró superioridad sobre el tratamiento con anti-C5 en pacientes adultos con HPN que experimentaron anemia residual a pesar del tratamiento previo con anti-C51.
En el estudio, el perfil de seguridad de iptacopan en monoterapia fue consistente con los datos notificados anteriormente, sin infecciones graves causadas por bacterias encapsuladas. Los resultados, del período de tratamiento aleatorizado de 24 semanas del estudio APPLY-PNH, se presentaron en forma de presentación oral durante la última sesión del abstract y en una rueda de prensa en la 64ª reunión y exposición Anual de la American Society of Hematology (ASH).
“Más de la mitad de los pacientes con HPN experimentan anemia residual a pesar del tratamiento con anti-C5 y muchos siguen dependiendo de las transfusiones de sangre durante el tratamiento, en gran parte debido a la destrucción de los glóbulos rojos en el bazo y el hígado, lo que se denomina “hemólisis extravascular”, ha comentado el profesor Régis Peffault de Latour, uno de los investigadores principales del estudio, del Hospital Saint-Louis, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Université Paris Cité (París, Francia), un centro de referencia francés para la anemia aplásica y la HPN. “Los resultados del estudio APPLY-PNH de Fase III muestran que iptacopan oral fue superior para resolver la hemólisis extravascular y mantener el control de la hemólisis intravascular, en comparación con los tratamientos con anti-C5 intravenosos, un beneficio potencialmente innovador para quienes viven con este trastorno sanguíneo crónico”.
Objetivos primarios, cumplidos
El estudio cumplió con ambos objetivos primarios y mostró la superioridad de iptacopan en comparación con el tratamiento con anti-C51. Para el primer objetivo primario, se estima que el 82,3 por ciento (IC del 95 por ciento: 73,4, 90,2) de los pacientes tratados con iptacopan logró aumentos del nivel de hemoglobina de al menos 2 g/dL desde el momento basal sin necesidad de transfusiones de sangre, en comparación con un 2,0 por ciento estimado (IC del 95 por ciento: 1,1, 4,1) de los pacientes tratados con anti-C5: una diferencia del 80,3 por ciento (IC 95 por ciento: 71,3, 87,6; P <0,0001) a favor de iptacopan. El número observado de pacientes que logró este objetivo primario fue del 51/60 para iptacopan en comparación con el 0/35 para el tratamiento con anti-C51.
Para el segundo objetivo primario, se estima que el 68,8 por ciento (IC del 95 por ciento: 58,3, 78,9) de los pacientes tratados con iptacopan logró niveles de hemoglobina de al menos 12 g/dL sin necesidad de transfusiones de sangre, en comparación con un 1,8 por ciento estimado (IC del 95 por ciento: 0,9, 4,0) de los pacientes tratados con anti-C5: una diferencia del 67,0 por ciento (IC 95 por ciento: 56,3, 76,9; P <0,0001) a favor de iptacopan. El número observado de pacientes que logró este objetivo primario fue del 42/60 para iptacopan en comparación con el 0/35 para el tratamiento con anti-C51.
"Casi todos los pacientes tratados con iptacopan (60 de 62) permanecieron sin transfusiones de sangre después de seis meses de tratamiento, en comparación con solo 14 de 35 pacientes tratados con anti-C5, un resultado que podría cambiar el tratamiento de las personas con HPN", ha declarado el otro investigador principal del estudio, Antonio Risitano, presidente del Grupo de Interés Internacional de HPN y director de la Unidad de Hematología y Trasplante Hematopoyético, centro de referencia para aplasia medular y la hemoglobinuria paroxística nocturna en AORN San Giuseppe Moscati (Avellino, Italia). “Este resultado, junto con los aumentos excepcionales del nivel de hemoglobina de al menos 2 g/dL en 51 de 60 pacientes, sugiere que, de aprobarse, iptacopan podría transformar el tratamiento y los resultados para los pacientes con HPN”.
"Con el estudio Fase III combinado APPLY-PNH y los resultados positivos del estudio Fase III APPOINT-PNH recientemente anunciados, Novartis dispone de un conjunto de datos exhaustivo para respaldar una solicitud regulatoria en 2023, con la posibilidad de que iptacopan se convierta en la primera monoterapia oral para pacientes con HPN", ha comentado David Soergel, director global de Desarrollo en el área de Cardiovascular, Renal y Metabolismo de Novartis.
Otros objetivos del estudio de Iptacopan
Iptacopan también mostró superioridad sobre el tratamiento con anti-C5 en la mayoría de los objetivos secundarios, incluyendo el cambio desde el momento basal en los niveles de hemoglobina, la independencia transfusional, la fatiga notificada por el paciente (según la puntuación de la Escala de Evaluación Funcional para el Tratamiento de Enfermedades Crónicas-Fatiga [FACIT-F]), recuentos absolutos de reticulocitos (glóbulos rojos inmaduros) (ARC) y tasa de BTH clínica1.
Los pacientes tratados con iptacopan lograron un 3,59 (IC del 95 por ciento: 3,32, 3,86) g/dL de aumento medio ajustado en los niveles de hemoglobina desde el momento basal, en comparación con 0,04 (IC del 95 por ciento: -0,42, 0,35) g/dL de disminución en los pacientes tratados con anti-C5: una diferencia del 3,63 (IC 95 por ciento: 3,18, 4,08; P <0,0001) g/dL a favor de iptacopan. Los niveles promedio de hemoglobina independientemente de las transfusiones de sangre para los pacientes tratados con iptacopan fueron de 12,6 (desviación estándar [DE]: 1,4) g/dL, comparado con el 9,2 (IC: 1,4) g/dL en pacientes tratados con anti-C51.
En los seis meses previos a la aleatorización, el 57,7 por ciento de los pacientes habían recibido transfusiones de sangre. Después de 24 semanas de tratamiento, se estima que el 96,4 por ciento (IC del 95 por ciento: 90,7, 100,0) de los pacientes tratados con iptacopan permanecieron sin transfusiones de sangre, en comparación con un 26,1 por ciento estimado (IC del 95 por ciento: 12,4, 42,7) de los pacientes tratados con anti-C5: una diferencia de 70,3 por ciento (IC 95 por ciento: 52,6, 76,9; P <0,0001) a favor de iptacopan. El número observado de pacientes que logró este objetivo fue del 60/62 para iptacopan en comparación con el 14/35 para el tratamiento anti-C51. Los pacientes tratados con iptacopan lograron un 8,59 (IC del 95 por ciento: 6,72, 10,47) aumento medio ajustado de puntos en la puntuación FACIT- F desde el momento basal, en comparación con 0,31 (IC del 95 por ciento: -2,20, 2,81) aumento de puntos para los pacientes tratados con anti-C5: a 8,29 (IC 95 por ciento: la diferencia de puntos fue de 5,28, 11,29; P <0,0001) a favor de iptacopan.
Los acontecimientos adversos más frecuentes
No hubo diferencias significativas entre la monoterapia con iptacopan y el tratamiento con anti-C5 en cuanto a la tasa de acontecimientos adversos vasculares importantes o el cambio desde el momento basal en los niveles de lactato deshidrogenasa (LDH); estos últimos reflejaron el mantenimiento del control de la hemólisis intravascular.
Los AA notificados con mayor frecuencia con iptacopan fueron dolor de cabeza (iptacopan: 16,1 por ciento; anti-C5: 2,9 por ciento) y diarrea (iptacopan: 14,5 por ciento; anti-C5: 5,7 por ciento) que se resolvieron sin tratamiento adicional, mientras que los más frecuentemente notificados con anti-C5 fueron COVID-19 (anti-C5: 25,7 por ciento; iptacopan: 8,1 por ciento) y acontecimientos clínicos de hemólisis de brecha (anti-C5: 17,1 por ciento; iptacopan: 3,2 por ciento).
Dos pacientes tratados con anti-C5 presentaron acontecimientos adversos graves de hemólisis, en comparación con los pacientes que no recibieron tratamiento con iptacopan. Ningún paciente suspendió el tratamiento con iptacopan o con anti-C5 debido a AA.
Por otra parte, Novartis ha anunciado recientemente que el estudio Fase III APPOINT-PNH fue positivo, ya que iptacopan proporcionó aumentos clínicamente significativos en los niveles de hemoglobina en pacientes con HPN sin tratamiento previo con inhibidores del complemento. Los datos de los estudios APPLY-PNH y APPOINT-PNH se incluirán como parte de las solicitudes regulatorias globales en 2023.
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