Inflamación, una de las causas de resistencia al tratamiento antidepresivo

El papel de la inflamación en la psiquiatría y la importancia de las dosis óptimas en el tratamiento antidepresivo han sido dos de los temas sobre los que ha girado la última reunión nacional 'Avanzando en depresión: vivir sin limitaciones', organizada por Lundbeck, que ha reunido en Madrid a más de 350 profesionales sanitarios. Abordamos estos temas con Pilar López, directora del departamento de Psiquiatría de la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid, y Pedro Iborra, Psiquiatra en el Hospital de Día de Trastornos de la Personalidad del Hospital Universitario San Juan de Alicante.

La inflamación juega un papel relevante en el sistema nervioso central. Como explica Pilar López, “hasta hace poco tiempo pensábamos que el sistema nervioso central era un órgano al que no podían acceder las moléculas inflamatorias y, sin embargo, se ha visto que esta teoría no es correcta. La inflamación, que puede ser causada por agentes como el estrés, presentes en enfermedades psiquiátricas, afecta a órganos cerebrales produciendo una reacción inflamatoria que, en último lugar, accede al cerebro y ocasiona una neuroinflamación que es tóxica para los circuitos y las regiones cerebrales implicadas en los trastornos mentales”.

En la depresión, la inflamación desempeña un papel importante a nivel de la etiología, fisiopatología, manifestaciones clínicas y comorbilidades médicas. “Hoy en día, sabemos que hay factores genéticos que nos hablan de una posible causalidad de la inflamación en la depresión y también que hay unos fenotipos inflamatorios en determinados grupos de pacientes con depresión”, asegura la directora del departamento de Psiquiatría de la Facultad de Medicina de la UAM.

Por tanto, a día de hoy y con la evidencia disponible, se puede afirmar que la depresión es una enfermedad inflamatoria, pero con algunos matices. “No todos los pacientes con depresión van a tener un fenotipo inflamatorio. Lo más probable es que sea un subgrupo de pacientes con depresión los que presenten características inflamatorias. Tienen unas características sintomáticas particulares, depresión con más síntomas físicos, somáticos, síntomas de atipicidad, como hipersomnia, hiperfagia, y también pacientes resistentes al tratamiento”, aclara López.

Y es que la inflamación se postula como una de las causas de la resistencia al tratamiento. “Varios estudios han comprobado que, al estratificar por la resistencia al tratamiento, se observan diferencias en cuanto a los parámetros inflamatorios. Esto tiene sentido porque hay muchas vías que conducen a la resistencia al tratamiento, como, por ejemplo, la obesidad, la presencia de un trastorno bipolar u otros trastornos médicos comórbidos, y todos estos trastornos y circunstancias tienen en común la vía de la inflamación”.

Para poder cuantificar la inflamación en depresión es interesante medir biomarcadores que estén disponibles en la práctica clínica habitual. “En este sentido, hay un marcador que es asequible desde un punto de vista económico y accesible en cualquier servicio sanitario, que es la proteína C reactiva, que ha mostrado un grado de sensibilidad importante para discriminar entre esos grupos de pacientes con depresión. Hay otras citoquinas proinflamatorias como la interleuquina 1, la interleuquina 6 o el factor de necrosis tumoral alfa, que también son importantes a la hora de conocer el estado proinflamatorio de un determinado grupo de pacientes con depresión”, precisa López.

La importancia de la dosis correcta

Llegados a este punto, ¿podría el tratamiento inmunomodulador beneficiar a los pacientes con depresión? Esta especialista cree que se trata de un debate interesante, ya que “los metaanálisis abogan a favor del efecto antidepresivo de los inmunomoduladores, pero aún hay que avanzar mucho en este campo porque se requieren estudios con muestras más amplias, estratificados por biomarcadores inflamatorios, pero si podemos decir que es una estrategia que puede ser de utilidad en algunos subgrupos de pacientes depresivos”, concluye.

De la resistencia al tratamiento ha hablado también Pedro Iborra en “Avanzando en depresión: vivir sin limitaciones”, es decir, “de aquella depresión en la que tras dos o más ensayos con un tratamiento adecuado no se ha alcanzado la remisión”. Y remarca lo de adecuado. “Adecuado en el sentido de dosis correctas, óptimas, durante el tiempo suficiente de tratamiento, y con un cumplimiento adecuado. Este fenómeno de resistencia al tratamiento lo vamos a encontrar hasta en un tercio de nuestros pacientes con depresión”.

"Hasta hace poco tiempo pensábamos que el sistema nervioso central era un órgano al que no podían acceder las moléculas inflamatorias"

Y se ha referido también a la insuficiente respuesta antidepresiva, que va a aparecer “hasta en el 40% de los pacientes”. Por eso, resalta, es importante tener en cuenta múltiples y diferentes motivos. “Lo primero de todo, que no nos hayamos equivocado en el diagnóstico. Segundo, que estemos utilizando el tratamiento antidepresivo en las dosis adecuadas y, tercero, que el cumplimiento, la adherencia a ese tratamiento también esté siendo adecuada”. Pero, además, destaca que hay que valorar otros factores: las propias circunstancias neurobiológicas a nivel del cuadro depresivo, las características de los mecanismos de acción de los antidepresivos, comorbilidades médicas asociadas, que pueden enmascarar la depresión o entorpecer su evolución, comorbilidades psiquiátricas, uso del alcohol y otro tipo de drogas, las características propias del paciente en cuanto a su estilo de personalidad, su capacidad de respuesta, sus estrategias de afrontamiento, etc.

¿Qué puede hacer el profesional sanitario ante una respuesta insuficiente al tratamiento? A su juicio, se deben considerar diferentes estrategias, según pautan las guías clínicas internacionales. “La primera, aumentar, optimizar la dosis del fármaco antidepresivo que estamos usando. Si no, la sustitución del tratamiento antidepresivo, la combinación de diferentes antidepresivos con mecanismos de acción distintos y complementarios, la potenciación del tratamiento antidepresivo con otras sustancias como el litio y algunos antipsicóticos atípicos y, evidentemente, también poder combinar el tratamiento antidepresivo con psicoterapia o con otros tratamientos biológicos no farmacológicos, en este caso, la terapia electroconvulsiva”.

Iborra insiste en la importancia de tomar esa decisión lo antes posible, ya que, tal y como explica “la falta de mejoría tras dos semanas desde el inicio de un tratamiento predice hasta en un 80% la falta de respuesta y remisión en el medio y largo plazo, por eso es interesante que acortemos el tiempo de decisión a la hora de decidir si optimizamos o sustituimos el tratamiento antidepresivo. Si bien las Guías Clínicas dicen que esperemos unas ocho semanas, estudios más recientes nos orientan a periodos de tiempo más cortos, entre una y cuatro semanas, siendo las dos semanas el periodo más aceptado”.

"Vortioxetina es uno de los pocos antidepresivos con una relación dosis-respuesta demostrada"

“Al hablar de la relación dosis-respuesta en relación a los antidepresivos, vortioxetina aporta una diferencia fundamental. Es uno de los pocos antidepresivos con una relación dosis-respuesta demostrada. Si analizamos el grado de evidencia de los ISRS, vemos que no por subir la dosis aportamos más mejoría y, además, favorecemos una tasa de abandono mayor por efectos adversos. Con fármacos duales, la evidencia nos dice que hay cierta mejoría cuando incrementamos de 75 a 150 mg., pero a partir de ahí, la mejoría es muy discreta, y volvemos a aumentar las tasas de abandono por efectos adversos. Vortioxetina, en este aspecto, es diferente y seguramente sea atribuible a ese mecanismo de acción multimodal que tiene diferencial del resto de antidepresivos”, asegura Iborra.

Por tanto, evaluando la evidencia científica disponible, “hay datos suficientes como para afirmar que vortioxetina establece una relación dosis-dependiente en el rango terapéutico de dosis que tiene de 5 a 20 mg. Contamos con un metaanálisis muy reciente, de 2021, donde no solo nos vuelve a reafirmar esa relación dosis-dependiente, sino como, además, la dosis de 20 mg de vortioxetina es significativamente más eficaz que la dosis de 10 mg. Los autores recomiendan incluso que si el paciente tolera los 10 mg. la primera semana, se suba a 20 mg. para maximizar esa respuesta. En ese metaanálisis se ve como ese aumento de dosis no penaliza la tolerabilidad del fármaco, y eso es muy interesante”.