Diez años de la inmuno-oncología: una revolución para tratar el cáncer

Eva Muñoz Couselo, médica adjunta del Servicio de Oncología Médica del Hospital Vall d’Hebrón, dado que el melanoma fue el primer tumor al que se le aplicó la inmuno-oncología, ¿podría explicar cómo ha sido la evolución del tratamiento desde hace 10 años hasta ahora?

Eva Muñoz Couselo: La realidad es que la evolución ha sido meteórica. En el melanoma, los pacientes tienen una supervivencia global inferior al año desde el momento del diagnóstico. Y ahora ya no es así. Esta evolución nos ha permitido hablar de vida en las consultas.

¿Cómo fueron los primeros resultados con la primera inmunoterapia?

Eva Muñoz Couselo: BMS fue la primera compañía en desarrollar el primer fármaco inmunoterapéutico que, no solo en melanoma sino en Oncología, demostró un beneficio en supervivencia en un contexto metastásico. Cuando este fármaco llegó a los pacientes, había muchas ganas, pero también recelo por ver cómo iba a funcionar y si sería efectivo. Globalmente fue un éxito y, por suerte, posteriormente han venido tratamientos más eficaces y menos tóxicos. Realmente ha sido una gran revolución para la Oncología y en melanoma, concretamente, un hito espectacular.

¿Cómo ha cambiado en estos 10 años la esperanza de vida de los pacientes?

Eva Muñoz: "No concebimos la Oncología sin la inmunoterapia".

Eva Muñoz Couselo: Ha cambiado radicalmente. Ahora no concebimos que el paciente no reciba inmunoterapia. Mientras que antes, teníamos las consultas de los pacientes con melanoma al lado de paliativos, porque la esperanza de vida era inferior a un año y los tratamientos que teníamos  -básicamente la quimioterapia- no eran efectivos. Paliaban los síntomas pero no ofrecían un buen control de la enfermedad y era impensable que hubiera largos supervivientes. En la actualidad, más de la mitad de los pacientes viven más de cinco años, y algunos de ellos, sin necesidad de tratamiento.

En Oncología, no hemos dejado de hablar de la muerte, sobre todo, en el contexto metastásico. Pero ahora hablamos más de vida. Compartimos vida y antes luchábamos por ella. Estamos en ese impasse y es un cambio radical para los pacientes y sus familias, pero también una satisfacción para los que trabajamos en esta especialidad.

Hablábamos del melanoma pero también ha habido otros tumores que han mejorado su supervivencia gracias a ese tratamiento como es el caso del cáncer renal. Javier Puente Vázquez, director del Instituto de Oncología del Hospital Clínico San Carlos de Madrid, ¿cómo ha cambiado la inmunoterapia el paradigma de tratamiento en cáncer renal?

Javier Puente Vázquez: Los expertos en cáncer de riñón hemos tenido una relación bastante directa y durante años con la inmunoterapia. Especialmente después de observar que ciertos pacientes tenían remisiones parciales o completas de su enfermedad e, incluso, con metástasis. Las primeras experiencias de inmunoterapia fueron a finales del siglo XX, pero con fármacos muy poco eficaces y tremendamente tóxicos.

El gran salto cualitativo ocurrió hace unos años con la llegada del primer fármaco en cáncer de riñón. A través de un estudio, observamos que habían progresado en terapias previas y que, cinco años después, las curvas de supervivencia se asemejan a lo que ocurre en melanoma en largos supervivientes. Este hecho ha dado pie a seguir investigando en cáncer de riñón y, actualmente, esos fármacos se utilizan como combinación de entrada en pacientes con enfermedad metastásica.

Este avance ha permitido transformar radicalmente la supervivencia e, incluso, llegar a escenarios más actuales como es la adyuvancia en cáncer de riñón. En concreto, en pacientes intervenidos de tumores localizados de alto riesgo, la llegada de la inmunoterapia reduce el riesgo de aparición de enfermedad en los siguientes años, según los resultados más preliminares. Por lo tanto, hay una grandísima relación de la inmunoterapia en cáncer de riñón: es uno de esos tumores que han vivido una auténtica revolución terapéutica.

Además de aumentar la supervivencia, ¿la calidad de vida de estos pacientes ha mejorado?

Javier Puente: "El principal beneficio de la inmunoterapia es poder curar a más pacientes".

Javier Puente Vázquez: Obviamente. En cáncer de riñón avanzado la supervivencia estaba en torno a los 12 meses. Sin embargo, en la actualización más reciente del estudio de inmunoterapia combinada en primera línea, la media de supervivencia es de 55 meses en el global de la población.

Eso hace que estemos trasladando curvas de supervivencia espectaculares. Además, se acompaña de estudios de calidad de vida en estas poblaciones donde no existe un detrimento de la misma, sino una mejora de forma significativa. Conseguimos retrasar la aparición de síntomas, dilatar las respuestas en el tiempo y, de alguna forma, estos pacientes viven y conviven con su enfermedad durante varios años.

Mariano Provencio Pulla, presidente del Grupo Español de Cáncer de Pulmón y jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Puerta de Hierro de Madrid, ¿podría explicar cuál es el impacto de la Inmuno-Oncología en cáncer de pulmón y si se está aplicando en estadios tempranos?

Mariano Provencio Pulla: La revolución de la inmunoterapia trasciende tumores y también estadios. Nuestra especialidad, que empieza a utilizar inmunoterapia en estadios muy avanzados, ve progresos que nunca se habían visto en los últimos 50 años. Se va escalando en situaciones más precoces, más favorables para el paciente, donde también se están obteniendo grandes resultados.

Realmente si un oncólogo hubiera dejado de estudiar hace cinco años, ahora tendría que empezar otra vez porque la Oncología ha cambiado de forma drástica todo el enfoque que tenemos de los pacientes, tanto en estadios avanzados como en los más precoces. La inmunoterapia en estadios precoces en cáncer de pulmón emerge de una forma clara. De hecho, ya hay datos de inmunoterapia en pacientes completamente resecados en los que se le da después y disminuye la tasa de recidivas. Además, tenemos también datos de pacientes potencialmente resecables con un pronóstico mantenido de un 30 por ciento de supervivencia a tres años, y un estudio español en fase II que arroja resultados del 80 por ciento de pacientes vivos a tres años, lo cual hasta ahora no se había conseguido.

La inmunoterapia ha cambiado el paradigma en el tratamiento, no solo del melanoma, sino de otros tumores como el cáncer de cabeza o riñón.

Para terminar con esta ronda de intervenciones me gustaría dirigirme a Carlos Chaib, director médico del área de Oncología de Bristol Myers Squibb. ¿Cuál es el papel que ha tenido BMS en el desarrollo de la inmuno-oncología?

Carlos Chaib: BMS ha sido una compañía pionera en explotar los grandes cambios que se hicieron en inmunoterapia aplicada al cáncer en los 10 últimos años. Todos reconocemos el hito del descubrimiento de un nuevo mecanismo de acción como fue CTLA4. Esto, claramente, marcó un antes y un después en las expectativas para los pacientes con melanoma metastásico. Tres años después, BMS consiguió un paso adicional a la hora de desarrollar y de traer al mercado el primer Anti-PD1. Este otro fármaco era capaz de inhibir un punto de control clave a nivel inmunológico y de transformar, de alguna manera, las expectativas que teníamos en pacientes con melanoma avanzado, con cáncer de pulmón y también con cáncer renal, con unas cifras de supervivencia que hasta entonces no habíamos visto.

Pero no nos quedamos ahí. Lo que intenta BMS es seguir progresando en esta línea con todo el conocimiento adquirido y con el desarrollo de nuevas plataformas que nos permiten conocer mejor cómo se comporta el sistema inmunológico, especialmente frente al cáncer. Pero también cómo el cáncer se adapta a nuestro sistema inmunológico y cómo intenta evadirse. Ahora mismo, los grandes focos de atención son precisamente esos: cómo seguir evolucionando en este campo y, sobre todo, revertir la resistencia que tarde o temprano el tumor va a mostrar. Con el desarrollo de nuevos fármacos, de nuevas combinaciones y de nuevos mecanismos de acción se puede intentar revertir esa situación.

Ahora mismo, BMS tiene en marcha un importante número de ensayos clínicos en España y la mayoría de ellos en investigación precoz. El 60 por ciento de nuestra investigación a nivel clínico es en fase I y II y más de 3.500 pacientes han sido incluidos en estos ensayos. 

Por lo tanto, el compromiso de BMS con la Inmuno-Oncología y con los pacientes es evidente.

Revertir la resistencia del cáncer, con el desarrollo de nuevos fármacos, es uno de los grandes retos en Oncología, según Carlos Chaib.

Carlos Chaib: Sin duda, es el foco de nuestro trabajo, pero esto tiene que ser dentro de un entorno colaborativo. De nada serviría que BMS estuviera desarrollando un número importante de fármacos y poniendo en marcha ensayos clínicos si no tuviéramos también el compromiso y la colaboración de los investigadores que están día a día intentando ofrecer lo mejor a los pacientes. 

Al final uno de nuestros compromisos es mejorar, ya no solamente extender la vida de los pacientes, sino también mejorar su calidad de vida.

¿Por qué el melanoma es el tumor con más datos de supervivencia dentro de la inmuno-oncología?

Eva Muñoz Couselo: Que el melanoma responde a inmunoterapia tampoco era un concepto nuevo. Los expertos siempre hemos utilizado las inmunoterapias clásicas. Y ya había casos reportados de pacientes que ya respondían a ellas. Las inmunoterapias modernas, anti-PD1, anti CTLA-4, actúan de una manera más específica y activan el sistema inmunitario en cuanto a control de enfermedad. Así se ha demostrado con la incorporación de nuevos fármacos de inmunoterapia en el arsenal terapéutico de esta patología.

¿Para qué tipos de cáncer se recomienda la inmunoterapia en estadios tempranos?

Mariano Provencio Pulla: En el cáncer de pulmón se está explorando, pero todavía no hay fármacos aprobados. Hay grandes posibilidades de que sea eficaz en el tratamiento adyuvante, donde ya tenemos los primeros resultados en estudios clínicos, aunque falta que se confirmen. Ahora mismo, el ensayo clínico Checkmate 816 recoge estos estadios tempranos y, los primeros resultados, ya son muy prometedores. Según este estudio, la tasa de respuesta patológica completa es casi 10 veces más que con la quimioterapia convencional. Por lo que la supervivencia también lo será.

Eva Muñoz Couselo: A día de hoy, en melanoma hay indicaciones aprobadas de inmunoterapia en el contexto adyuvante. Para nosotros eso es lo que llamamos estadios III, es decir, pacientes que tienen un tumor a nivel cutáneo y que ha llegado a los ganglios locales, pero no ha hecho metástasis. También tenemos la aprobación de una terapia para aquellos estadios IV resecados, es decir, pacientes que tienen una metástasis única o alguna lesión que sea resecable.

Y luego, obviamente, nuestros estándares de tratamiento en el contexto metastásico, ya sea en primeras líneas o en líneas sucesivas, siempre es una inmunoterapia. También hay otras combinaciones que están en marcha, ya que en España somos un país muy activo en cuanto a reclutamiento en ensayos clínicos. Al final no dejamos de pensar que el beneficio de la inmunoterapia siempre es una oportunidad para el paciente.

La llegada de la inmuno-oncología ha permitido transformar radicalmente la supervivencia en el área de Oncología

Javier Puente Vázquez: En el mundo de los tumores urológicos existe una auténtica revolución. Hay una tendencia a intentar llevar acabo esta innovación cuanto antes y, sobre todo, en escenarios neoadyuvante y adyuvante donde podemos curar a más pacientes. En el área urológica, fundamentalmente, los dos tumores donde hay una mayor presencia de inmuno-oncología en etapas precoces son en el cáncer de riñón y en vejiga. En la próstata está costando más su llegada. Sobre cáncer de riñón, The New England ha publicado el primer estudio positivo de inmunoterapia después de 40 años de fracasos. 

¿Cómo se sitúa España en cuanto al acceso de terapias inmunooncológicas en comparación con otros países?

Mariano Provencio Pulla: España está en una situación con una gran actividad y está a la cabeza en la investigación. Sin embargo, no lo estamos en cuanto al acceso de fármacos a nivel asistencial.

Mariano Provencio: "Si un oncólogo hubiera dejado de estudiar hace 5 años, tendría que empezar de nuevo porque ha cambiado el enfoque".

Es bastante frustrante que tengamos acceso a fármacos dentro de ensayos clínicos y que, una vez que se aprueba, tardemos en tener acceso a él. De hecho, el Grupo Español de Cáncer de Pulmón realizó un informe donde explicaba que existe un retraso de 500 días de media desde que la EMA aprueba un medicamento hasta que llega al paciente. Cuando negamos el acceso a un fármaco que está aprobado, estamos haciendo que los pacientes pierdan oportunidad de tratamiento. Y, en Oncología, esa oportunidad no se recupera.

La eliminación de estos retrasos, ¿qué supondría para los médicos y para los pacientes?

Eva Muñoz Couselo: Se pierden días, meses y años de vida de los pacientes. Es muy duro estar en una consulta, tener un paciente delante y saber que hay un fármaco que impacta o que puede impactar en su vida y no se lo puedes dar. 

Javier Puente Vázquez: En España nos dedicamos a hacer muchas limitaciones de acceso, no solamente de asignación de precios por la Agencia Española del Medicamento, sino también en el ámbito local, hospitalario, etc. Existen trabas para incorporar esa innovación terapéutica.

En este país, la llegada de fármacos frente a la hepatitis fue como consecuencia de una revolución social de los propios pacientes. Y la revolución terapéutica del VIH, lo mismo. El paciente oncológico todavía no ha dado el paso, pero debe de hacerlo para que se acabe esta limitación de su derecho.

Mariano Provencio Pulla: La innovación no solamente acompaña al fármaco. La asistencia sanitaria es una línea en la que la mejora debe ser también continua y tiene que dotarse de elementos para hacerle eficiente. No hay un plan nacional en medicina de precisión, por ejemplo.

Un momento del debate organizado por Redacción Médica y moderado por Andrea Pérez.

Desde el punto de vista de la industria farmacéutica, ¿cómo afronta BMS el futuro de la inmuno-oncología?

Carlos Chaib: La inmunoterapia ha supuesto una revolución y ahora tenemos más conocimiento y tecnología. Conocemos mejor cómo se comporta el cáncer (una enfermedad que tiene muchas facetas) y cómo hay que atacarlo desde diferentes vertientes. Es muy importante conocer la biología molecular porque esa es la base para el desarrollo farmacológico posterior. Y, efectivamente, sin un buen diagnóstico nunca va a haber un tratamiento. 

BMS está trabajando en potenciar la medicina transnacional. Sabemos que no va a existir un fármaco o una combinación de fármacos que valga para todos. Por ello, es necesario identificar cuál es la mejor opción terapéutica. También estamos trabajando en el ámbito de la terapia celular. De momento, está muy circunscrito al ambiente de los tumores hematológicos pero se va avanzando en los tumores sólidos.

Por supuesto, todo el desarrollo de la inteligencia artificial nos está ayudando. Los 'ojos' cibernéticos ven mejor que los humanos y nos ayudan a descubrir nuevas asociaciones, interferencias y conexiones. Actualmente, en BMS estamos trabajando con 25 moléculas en el ámbito oncológico. Probablemente, con esas moléculas no solamente se podrá experimentar o explotar desde un punto de vista individual, sino que habrá combinaciones. Pero la investigación tiene que ser colaborativa. Por ello, estamos trabajando en establecer colaboraciones con otras entidades científicas (grupos cooperativos que están trabajando muy activamente, involucrando cada vez más hospitales y centros sanitarios en nuestros ensayos clínicos). Es la única forma de progresar.

Finalmente, toda la investigación no solo debe ser publicada en revistas científicas reconocidas; sino también llegar a ser aplicada en la población general. No podemos olvidar que el último beneficiario es el paciente y no todos pueden participar en ensayos clínicos y hay que seguir trabajando en esa línea.

La supervivencia del paciente ha aumentado gracias a la inmuno-oncología

Conclusiones

Eva Muñoz Couselo: La inmuno-oncología ha aportado esperanza y ha llevado a que podemos compartir vida con nuestros pacientes. El futuro pasa por la individualización de los tratamientos. Igual que hemos visto que es posible que los pacientes, incluso siendo metastásicos, vivan tiempo y a veces sin tratamiento y con calidad de vida. No obstante, nos queda el reto de saber a qué paciente se le puede ofrecer el mejor tratamiento para que tenga vida plena el máximo tiempo posible.

Mariano Provencio Pulla: La inmunoterapia ha roto un paradigma. Con ella estamos viendo pacientes que, después de muchos años, el tumor ha desaparecido en una enfermedad metastásica. Probablemente estemos curando más pacientes con enfermedad metastásica de los que podíamos pensar. El paso siguiente es curar la enfermedad más precoz. Además, la inmunoterapia va a abrir un nuevo horizonte porque se van a hacer combinaciones en tumores con muy poco bagaje de tratamiento. 

Javier Puente Vázquez: El principal beneficio de la inmunoterapia es poder curar más pacientes. Además de eso, podemos controlar la enfermedad mucho tiempo en algunos grupos y hacer que las duraciones de las respuestas sean prolongadas. Pero el objetivo en los próximos años debe ser que debemos intentar curar más personas. Con este avance, proporcionamos esperanza a los pacientes porque logran controlar su enfermedad y estar cinco, diez años sin enfermedad. Ese halo de esperanza es lo que te estimula como profesional. Sobre todo, cuando manejamos enfermedades donde la quimioterapia ha sido óptima pero no está exenta de ciertas connotaciones negativas. Ese halo de esperanza nos mueve cada día. Y el reto es seguir individualizando pero, sobre todo, abriendo puertas a tumores donde desgraciadamente hoy no estamos en condiciones de poder ofrecer la inmunoterapia a corto plazo.

Carlos Chaib: La inmunoterapia se tiene que integrar más en el tratamiento oncológico global. La inmunoterapia, combinada con estrategias que ya tenemos establecidas de tratamiento del cáncer, puede ser una oportunidad en cierto tipo de pacientes. Tratar la inmunoresistencia es el gran reto que ahora mismo tenemos delante, dado que hay un gran número de pacientes que han sido expuestos a nuevos tratamientos pero que todavía siguen recayendo y falleciendo. Además, la inmunoterapia se ha ido incorporando a las fases más tempranas de la enfermedad. Esto abre la posibilidad de poder curar el cáncer. Desde luego, tenemos largos supervivientes en todos los ejemplos de las patologías, pero también hay que incorporarlos a unas fases más precoces.