"Osimertinib es un nuevo paradigma en el tratamiento temprano del cáncer"

Los avances de la industria farmacéutica en el desarrollo de medicamentos para tratar el cáncer de pulmón prometen una mayor supervivencia de los pacientes a pesar del aumento de los casos. El tipo más común de cáncer de pulmón son los carcinomas no microcríticos y cuentan con varios tratamientos disponibles. Uno de ellos es Tagrisso (osimertinib), un fármaco de Astrazeneca que constituye un “nuevo paradigma” para el tratamiento de estos tipos de cáncer en estado temprano. 

Así lo explica Manuel Dómine, jefe de Oncología Médica y coordinador de la Unidad de tumores torácicos y ensayos clínicos de la Fundación Jiménez Díaz en una entrevista con Redacción Médica, en la que analiza algunas de las terapias disponibles contra el cáncer de pulmón y cómo han mejorado la vida de los pacientes. 

¿En qué consiste el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)?

El CPNM es el grupo más frecuente de cáncer de pulmón y supone aproximadamente el 85 por ciento de todos los casos. Incluye varios tipos histológicos siendo los mas frecuentes el adenocarcinoma de pulmón (70 por ciento) seguido del carcinoma escamoso (18 por ciento) y carcinoma indiferenciado de células grandes y otros subtipos histológicos.

¿Cuál es su incidencia y mortalidad en España?

La incidencia es aproximadamente de 23.000 casos nuevos al año y la mortalidad 19.000 muertes al año. La incidencia del cáncer de pulmón ha disminuido claramente en hombres debido a la disminución del consumo de tabaco, sin embargo, sigue aumentando en mujeres. Estos datos también se reflejan en la mortalidad, de tal manera que en hombres ha disminuido en un 15 por ciento desde el año 2015, en cambio en mujeres ha aumentado un 6,5 por ciento.

"Los inhibidores irreversibles consiguen diferencias significativas comparados con la quimioterapia"

¿Todos los pacientes son fumadores?

El tabaquismo es la mayor causa de este tipo de cáncer en todos los subtipos histológicos, aunque son más frecuentes en los carcinomas escamosos. Un 15-20 por ciento de los pacientes con CPNM son no fumadores.

¿Existen mutaciones relacionadas con este tipo de cáncer?

En los no fumadores se encuentran con mayor frecuencia una serie de alteraciones moleculares que son más prevalentes en los pacientes con adenocarcinoma como son las mutaciones de EGFR, las translocaciones de ALK y ROS. Actualmente disponemos de fármacos dirigidos contra estas dianas y que están aprobados para su uso en nuestro país. En los carcinomas escamosos también existen alteraciones moleculares, pero la mayoría de fármacos dirigidos contra las mismas están bajo investigación.

¿En qué consiste la mutación EGFR?

La mutación produce un cambio estructural en el dominio tirosinkinasa en el lugar donde se une el ATP, aumentando la afinidad por ATP produciendo una activación constante del gen en ausencia del ligando.

¿Qué tratamientos hay disponibles actualmente?

Los inhibidores tirosin-kinasa (TKIs) de EGFR son moléculas pequeñas que inhiben la fosforilización de la tirosina del EGFR al competir con el ATP por la unión al dominio intracelular del receptor y bloquea la activación del receptor y la transducción de señales. A lo largo de los años se han ido desarrollando diferentes TKIs en pacientes con CPNM metastásicos, los de primera generación son inhibidores reversibles de EGFR (gefitinib y erlotinib) que mostraron diferencias significativas en supervivencia libre de progresión (SLP) cuando se comparaba con quimioterapia, alcanzando los 11 meses.

Los inhibidores irreversibles pan ERB de segunda generación como afatinib también consiguieron diferencias significativas comparado con quimioterapia con una SLP de aproximadamente de aproximadamente 13 meses. Ninguno de estos fármacos mostraron diferencias significativas en supervivencia comparado con quimioterapia. Otro fármaco de segunda generación como el dacomitinib que se comparó con uno de primera como gefitinib mostró un aumento significativo en SLP (14,7 meses) y en supervivencia.

Los inhibidores de tercera generación tienen la habilidad de inhibir tanto las mutaciones activadoras de EGFR, como las mutaciones de resistencia de T790M, sin inhibir prácticamente el EGFR “wild-type” lo que le hace que sean menos tóxicos. De estos inhibidores de tercera generación el único que ha llegado al mercado es el osimertinib. El estudio Flaura comparó osimertinib con un TKI de primera generación (gefitinib o erlotinib) observándose diferencias significativas en SLP que alcanzó los 18,9 meses, también se observaron diferencias significativas en supervivencia alcanzando una supervivencia media de 38,6 meses.

Por tanto osimertinib es el TKIs que obtiene una mayor supervivencia libre de progresión y supervivencia global en pacientes con CNMP con mutaciones de EGFR metastásicos. Asimismo, debido a su habilidad de penetrar en el sistema nervioso central (SNC) ha mostrado eficacia en metástasis cerebrales, así como, un retraso en la aparición de metástasis cerebrales en pacientes que no las presentaban inicialmente.

"El tratamiento del cáncer de pulmón ha cambiado de manera sustancial con las terapias dirigidas"

¿Cómo ha avanzado el abordaje del CPNM en la última década?

El tratamiento del cáncer de pulmón ha cambiado de manera sustancial con las terapias dirigidas contra dianas moleculares como EGFR. Estas mutaciones se encuentran presente en aproximadamente el 15 por ciento de los casos de CPNM.

Otras mutaciones de las que disponemos tratamientos dirigidos que están aprobados para su uso en nuestro país como son las translocaciones de ALK y R0S1 para las que disponemos de diferentes TKIs con los que se obtienen unos resultados excelentes a largo plazo con supervivencia media superiores a los cuatro años. El otro gran avance en el tratamiento de los CNMP metastásico ha venido de la mano de la inmunoterapia mostrando su eficacia en segunda línea y sucesivas en monoterapia comparado con docetaxel, en primera línea en monoterapia comparada con dobletes con platino en pacientes que expresan PD-L1 ≥ 50 por ciento y posteriormente con las combinaciones de quimioterapia más inmunoterapia y la doble inmunoterapia.

¿Existen diferencias entre pacientes en estadios metastásicos y tempranos?

Si existen grandes diferencias tanto en el pronóstico como en las estrategias de tratamiento, de tal manera que en los estadios tempranos la estrategia es intentar la curación del paciente y en los metastásicos aumentar la supervivencia
En los estadios tempranos cobra especial relevancia los tratamientos locales como la cirugía y el tratamiento concurrente con quimio-radioterapia.

En los estadios iniciales la cirugía juega el papel más importante, los tratamientos adyuvantes o neoadyuvantes mejoran los resultados. En tumores de más de cuatro centímetros (Estadios II a IIIA) estaría indicado el tratamiento adyuvante con quimioterapia o el tratamiento neoadyuvante fundamentalmente en los estadios IIIA. Recientemente se ha incorporado al tratamiento adyuvante en pacientes EGFR + el uso de osimertinib basado en los datos del ensayo Adaura.

Posteriormente se ha aprobado por la FDA el uso de inmunoterapia en pacientes estadios II- IIIA completamente resecados y tras quimioterapia adyuvante en pacientes que expresan PD-L1 ≥ 1 por ciento basados en los resultados del estudio IMpower 010. En los estadios III irresecables el tratamiento estándar e el uso de quimio-radioterapia seguido de un año de tratamiento con durvalumab en los pacientes que no progresan al tratamiento con quimio-radioterapia

En los estadios metastásicos el tratamiento se basa en los tratamientos dirigidos en los pacientes que tienen alteraciones moleculares tratables y en inmunoterapia o combinaciones de inmunoterapia en los que no las tienen.

"Los datos del ensayo Adaura son espectaculares"

¿Qué retos nos encontramos para el diagnóstico de pacientes en estadios tempranos?

Actualmente con los datos de estos dos ensayos es necesaria la realización de estudios moleculares en estos pacientes como son las mutaciones de EGFR y la expresión de PDL1 usando técnicas convencionales de PCR digital e inmunohistoquímica. Lo ideal sería aplicar técnicas de secuenciación (NGS) para obtener un perfil molecular más completo y en un futuro se implantaran las técnicas de enfermedad mínima residual.

¿Qué supone la aprobación de osimertinib en estadios tempranos en la Unión Europea?

Osimertinib en adyuvancia es el primer fármaco dirigido que muestra una mejoría en la supervivencia libre de enfermedad (SLE) estadística y clínicamente significativa en pacientes con CPNM EGFRm estadio IB / II / IIIA completamente resecados y constituye un nuevo paradigma en el tratamiento de los CNMP iníciales EGFRm.

¿Cuáles son las principales conclusiones del ensayo Adaura de fase III?

Los datos son espectaculares y sin precedentes observándose una reducción del 83 por ciento en el riesgo de recidiva de la enfermedad o muerte con osimertinib en los estadios II / IIIA que era el objetivo principal del estudio y del 80 por ciento en la población global (estadios IB / II / IIIA).

Este beneficio se observaba tanto en los pacientes que habían recibido quimioterapia adyuvante tras la cirugía como los que no. Asimismo, Osimertinib en adyuvancia demostró una mejoría clínicamente significativa en la SLE en SNC comparado con placebo con una reducción del riesgo de recaídas a distancia en SNC o muerte del 82 por ciento. Todos estos datos hacen que osimertinib se considere el nuevo tratamiento estándar en esta situación.

¿Qué porcentaje de pacientes con CPNM podrían beneficiarse de la nueva indicación de este tratamiento?

Se podrían beneficiar entre 15 al 20 por ciento de los pacientes con estadios tempranos que son el porcentaje de los pacientes que tienen mutaciones de EGFR

¿Qué nuevos avances se esperan en el futuro para los pacientes con CPNM EGFRm?

En estadios tempranos actualmente se están estudiando en ensayos fase III la eficacia y seguridad de osimertinib como tratamiento neoadyuvante (Ensayo Neoadaura) en estadios iníciales (IB a IIIA), así como, en pacientes con estadios III irresecables que no han progresado tras el tratamiento con quimioradioterapia (Ensayo Laura).

En la enfermedad metastásica existen varias estrategias en primera línea el uso de un TKI + quimioterapia, las combinaciones de TKI + antiangiogénicos. En pacientes resistentes a osimertinib el uso de anticuerpos biespecíficos que inhiben EGFR y MET (amivantamab) en combinación con un TKI de tercera generación o quimioterapia, así como el uso de la combinación de osimertinib + inhibidor de MET como savolitinib.

"El cribado en cáncer de pulmón se debería implantar dentro del sistema sanitario público"

¿Cómo se podría mejorar el cribado de CPNM?

El cribado en cáncer de pulmón se debería implantar dentro del sistema sanitario público, aunque en muchos países Europeos como España está pendiente de decisión política, el gobierno nacional está estudiando la factibilidad de los programas de cribado de cáncer de pulmón y su inclusión en la cartera de servicios sanitarios. En algunos centros ya está implantado en personas de alto riesgo.

En nuestro centro ya lleva implantado desde hace cinco años y medio mostrando su eficacia en la disminución de la mortalidad del CPNM. El cribado se hace en personas asintomáticas mediante la realización de tomografía computarizada de baja dosis de radiación (TCBD) y en pacientes de alto riesgo, según los estudios Europeos como el Nelson se debería hacer en personas entre 50 años y 74 años con un consumo acumulado de tabaco menor de paquetes al año.

Con esta estrategia se ha disminuido la mortalidad por cáncer de pulmón en un 24 por ciento en hombres y 33 por ciento en mujeres. Hay que destacar que el 50% de los cánceres de pulmón detectados con TCBD en el estudio Nelson se encontraba en estadio inicial, en comparación con un 75 por ciento de estadios avanzados (III o IV) en el grupo control. El estudio Americano (NLST) se realizó en pacientes entre 55 y 74 años y consumo de tabaco menor de 30 paquetes al año observándose una reducción de la mortalidad del 20 por ciento.