Las células madre con niveles altos de telomerasa regeneran el hígado

Las células madre hepáticas que expresan altos niveles de telomerasa, una proteína a menudo asociada con la resistencia al envejecimiento, actúan en ratones para regenerar el órgano durante el recambio celular normal o daño tisular, según un estudio realizado por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, en Palo Alto, California, Estados Unidos.

Las células se distribuyen a lo largo de los lóbulos del hígado, lo que les permite repararse rápidamente independientemente de la ubicación del daño. Comprender la notable capacidad de reparación y regeneración del hígado es un paso clave para comprender qué sucede cuando el órgano deja de funcionar correctamente, como en los casos de cirrosis o cáncer de hígado.

"El hígado es una fuente muy importante de enfermedad humana -señala el profesor de Medicina Steven Artandi, principal autor del trabajo, que se publica este miércoles en la edición digital de Nature-. Es fundamental entender el mecanismo celular por el cual el hígado se renueva. Hemos descubierto que estas células raras y proliferativas se diseminan por todo el órgano y que son necesarias para permitir que el hígado reemplace las células dañadas. También es probable que estas células puedan dar lugar a cánceres de hígado cuando su regulación falla".

El hígado es único entre los órganos por su capacidad para regenerarse completamente pero se sabe poco sobre cómo lo hace

El hígado es único entre los órganos en su capacidad para regenerarse completamente desde tan solo el 25 por ciento de su masa original. El alcoholismo crónico o la infección de hepatitis pueden causar ciclos de daño y renovación que provocan cicatrices irreversibles que afectan a la función del órgano. Pero se sabe relativamente poco sobre cómo se regenera el órgano, o qué células podrían ser responsables de los cánceres.

"Alrededor de 900.000 personas mueren cada año en todo el mundo por cirrosis -señala Artandi- y el cáncer de hígado es la quinta causa de muerte por cáncer en Estados Unidos. Pero nuestra comprensión de cómo el hígado se renueva ha languidecido en comparación con los avances hechos en otros órganos".

La telomerasa es un complejo proteico que "remata" los extremos de los cromosomas después de la replicación del ADN. Sin su actividad, las tapas cromosómicas protectoras llamadas telómeros se acortarían gradualmente con cada división celular. La mayoría de las células adultas tienen poca o ninguna actividad de telomerasa y el acortamiento progresivo de sus telómeros sirve como una especie de reloj molecular que limita el periodo de vida de las células -y, algunos creen, de un organismo-.

Sin embargo, las células madre y algunas células cancerígenas producen suficiente telomerasa para evitar que los telómeros se acorten, deteniendo efectivamente el reloj del envejecimiento y permitiendo un número aparentemente ilimitado de divisiones celulares. Las mutaciones que bloquean la actividad de la telomerasa causan cirrosis en ratones y humanos. Por el contrario, las mutaciones que activan la telomerasa a gran velocidad se encuentran con frecuencia en los cánceres de hígado.

Lin y Artandi se preguntaban si podrían usar la expresión de la telomerasa como marcador para identificar el subconjunto de células responsables de la regeneración del hígado durante el recambio normal. Estas células, creen, también podrían servir como la célula de origen para el cáncer de hígado.

Niveles inusualmente altos

Lin descubrió que, en ratones, entre el 3 y el 5 por ciento de todas las células hepáticas expresan niveles inusualmente altos de telomerasa. Las células, que también expresaban niveles más bajos de genes implicados en el metabolismo celular normal, se distribuyeron uniformemente a través de los lóbulos hepáticos. Durante el recambio celular normal o después de que el hígado se dañe estas células proliferan en el lugar para formar grupos de nuevas células hepáticas.

"Estas células raras se pueden activar para dividir y formar clones en todo el hígado", apunta Artandi, quien tiene la Cátedra Jerome y Daisy Low Gilbert. "A medida que mueren los hepatocitos maduros, estos clones reemplazan la masa hepática. Sin embargo, están funcionando, no se los está reclutando en otros lugares del hígado. Esto puede explicar cómo el hígado puede reparar el daño rápidamente, independientemente de dónde se encuentre en el órgano".

El hecho de que las células madre expresen menos genes metabólicos puede ser una forma de protegerlas de la rutina diaria

El hecho de que estas células madre expresen menos genes metabólicos podría ser una forma de proteger las células de la rutina diaria a la que se enfrentan sus pares, y de limitar la producción de subproductos metabólicos que pueden dañar el ADN. "Esta puede ser una forma de proteger estas células importantes y permitirles transmitir un genoma más prístino a sus células hijas -señala Artandi-. No están haciendo todas las funciones de abeja obrera de los hepatocitos normales".

Cuando Lin diseñó los hepatocitos que expresan la telomerasa para que dieran vida en respuesta a una señal química y les dio a los ratones un químico dañino para el hígado, descubrió que aquellos animales en los que se habían destruido las células de telomerasa exhibían cicatrización hepática mucho más severa que aquellos en los que las células eran funcionales

"Podríamos pensar en el desarrollo de medicamentos que protegen estas células que expresan la telomerasa, o formas de utilizar los enfoques de terapia celular para renovar los hígados -plantea Artandi-. Desde el punto de vista del cáncer, creo que estas células son candidatas muy sólidas para la célula de origen. Finalmente, estamos comenzando a entender cómo funciona este órgano".