Investigadores del
Ciber de
Enfermedades Hepáticas y Digestivas (Ciberehd) han propuesto una nueva estrategia que combina
terapia génica y farmacológica con
sorafenib que podría mejorar la sensibilidad de estos tumores hepáticos a la
quimioterapia.
El estudio señala una reducción en la expresión en las
células tumorales del transportador de membrana
hOCT1 como la causa de la falta de
respuesta al tratamiento con sorafenib solo, apuntando a una estrategia de combinación dirigida a esta diana para aumentar la eficacia.
Tumor no resecable
El
colangiocarcinoma es un tipo de cáncer del tracto biliar que constituye el segundo tipo de carcinoma hepático más frecuente y su incidencia está aumentando en todo el mundo. La
resección quirúrgica constituye la mejor opción para la curación completa. Sin embargo, la ausencia de sintomatología y la falta de marcadores no invasivos de este tipo de tumores provocan que
el cáncer se detecte habitualmente en estadios avanzados, cuando el tumor no es resecable. Esto explica su mal pronóstico, donde la quimioterapia clásica ofrece una tasa de supervivencia a cinco años inferior al 10 por ciento.
La investigación actual, cuyos resultados han sido publicados en
Hepatology, se ha centrado en los
mecanismos de quimiorresistencia al sorafenib, un inhibidor de la tirosina quinasa que actúa impidiendo la angiogénesis tumoral y la proliferación de células tumorales. Este fármaco, que ha demostrado su utilidad en el tratamiento de varios tipos de tumores,
presenta una eficacia muy limitada en colangiocarcinoma.
Absorción deficiente de sorafenib
Entre otros mecanismos que explican la falta de eficacia del sorafenib en esta patología, los investigadores apuntan a una
absorción deficiente del fármaco hacia el interior de la célula tumoral, mediada por el transportador de membrana hOCT1, que reduce la capacidad del medicamento para alcanzar sus dianas intracelulares.
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La reducción de la expresión de hOCT1 en las células de colangiocarcinoma es la responsable de la quimiorresistencia
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Los resultados de esta investigación han probado que la reducción de la expresión de hOCT1 en las células del colangiocarcinoma es la responsable de la fuerte quimiorresistencia a sorafenib.
El estudio describe también los mecanismos moleculares implicados en esta característica, ligados a la hipermetilación del promotor, el
aumento de la degradación del mRNA mediada por microRNAs y la existencia de una elevada proporción de
splicing aberrante que conducen a una disminución de hOCT1.
Quimiosensibilización
A partir de estos hallazgos, los investigadores evaluaron la utilidad de estrategias de terapia génica selectiva para superar esta limitación. El estudio incluyó el
desarrollo de vectores adenovirales capaces de inducir de forma selectiva en el tejido tumoral la expresión de hOCT1.
Esta estrategia de tratamiento, desarrollada en modelos animales, permitió la absorción del medicamento en la célula cancerosa, mejorando la sensibilidad del tumor al fármaco. “La terapia génica capaz de inducir selectivamente hOCT1 en células tumorales puede considerarse una estrategia de quimiosensibilización potencialmente útil para mejorar la respuesta del colangiocarcinoma al sorafenib”, explican. “El tratamiento combinado de terapia génica y farmacológica consiguió un marcado efecto antitumoral”.
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