Una terapia CAR-T, prometedora en pacientes con linfoma cerebral y medular

Una terapia con células CAR-T conocida como axicabtagene ciloleucel (axi-cel) es segura y muestra signos alentadores de eficacia en un pequeño ensayo piloto con pacientes con linfoma cerebral y/o de la médula espinal, según informan investigadores del Instituto Oncológico Dana-Farber, en Estados Unidos, en la 64ª Reunión Anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH). La investigación incluye un estudio molecular en profundidad de células CAR-T individuales aisladas de la sangre y el líquido cefalorraquídeo (LCR) de los pacientes, que rodea el cerebro y la médula espinal.

Este análisis sin precedentes, realizado en colaboración con el Laboratorio de Terapéutica Celular e Inmunología de Sistemas (CTSI), dirigido por Leslie Kean, en Dana-Farber y Boston Children's Hospital, revela una sorprendente diferencia entre las dos poblaciones de células CAR-T: las células en el LCR muestran una firma molecular que indica la activación de la vía del interferón, un paso importante para activar el sistema inmunológico. Estos estudios se presentan en dos resúmenes orales en la ASH.

"Para muchos pacientes con linfoma del sistema nervioso central, no hay grandes opciones de tratamiento --recuerda Caron Jacobson, doctora de Dana-Farber, quien dirigió el ensayo y presentará los resultados en la ASH--. Nuestros primeros resultados sugieren que ampliar la aplicabilidad de las células CAR-T a esta indicación podría mejorar los resultados en los pacientes".

Los linfomas pueden comenzar en el cerebro o la médula espinal, o los tumores pueden extenderse a esos lugares (conocidos colectivamente como el sistema nervioso central o SNC) después de originarse en otras partes del cuerpo. Aunque la biología subyacente de estos linfomas primarios y secundarios del SNC puede ser muy diferente, estos cánceres suelen ser difíciles de tratar, especialmente cuando los tumores eluden los tratamientos estándar. En ese caso, los pacientes no suelen vivir más de 2 años.

Las células CAR-T, que se fabrican a partir de las células T del propio paciente para combatir la enfermedad y se modifican genéticamente para unirse a los tumores y destruirlos, han demostrado su eficacia en otras formas de linfoma. Pero su eficacia no se ha estudiado a fondo en el cerebro y la médula espinal.

Jacobson y sus colegas sabían por investigaciones anteriores que las células CAR-T pueden acceder al cerebro, pero las toxicidades neurológicas que pueden surgir durante el tratamiento suscitaron dudas sobre el despliegue de la terapia contra objetivos del SNC. Por este motivo, el equipo se embarcó en un ensayo clínico piloto para evaluar la seguridad de axi-cel en linfomas primarios y secundarios del SNC.

El ensayo se diseñó intencionadamente con pausas para evaluar la seguridad en múltiples puntos, y si en algún momento surgían dos o más toxicidades limitantes del tratamiento, los investigadores modificarían el protocolo del ensayo. Sin embargo, el estudio pudo continuar sin interrupción. Los investigadores inscribieron a los pacientes en dos cohortes, la primera para aquellos con linfoma sólo en el SNC y la segunda para pacientes con linfoma tanto en el cuerpo como en el SNC. Los resultados de los 9 pacientes de la primera cohorte se presentarán en la ASH. Hasta la fecha, todos los pacientes han recibido tratamiento con axi-cel y se encuentran al menos 1 mes después del tratamiento.

El 78% de los pacientes vieron cómo sus tumores se reducían o desaparecían debido al tratamiento

El 78 por ciento de los pacientes vieron cómo sus tumores se reducían o desaparecían debido al tratamiento, y el 67 por ciento de los pacientes mostraron una respuesta completa, en la que sus tumores desaparecieron. La duración de estas respuestas fue de 10 meses. La mediana de supervivencia sin progresión fue de casi un año, y la mediana de supervivencia global, de 19 meses. Aunque se requieren más estudios clínicos, los datos sugieren que axi-cel produce respuestas potencialmente más duraderas que los tratamientos actuales para el linfoma del SNC.

El estudio molecular se llevó a cabo en el laboratorio de Kean y fue dirigido por Ulrike Gerdemann de Dana-Farber (también del Hospital Infantil de Boston), Alexandre Albanese del Hospital Infantil de Boston y James Kaminski, que trabaja en el Hospital Infantil de Boston y en el Instituto Broad. El equipo recogió sangre y LCR de los pacientes inscritos en la primera cohorte.

Las muestras de LCR se recogieron a través de un puerto especializado, conocido como reservorio Ommaya, que se encuentra justo debajo del cuero cabelludo y permite acceder al LCR con más frecuencia y menos dolor que con una punción lumbar tradicional. Mientras, las de sangre y LCR se recogieron diariamente durante el periodo en el que las células CAR-T proliferan más rápidamente en el organismo (días 5 a 9 tras el tratamiento axi-cell). Tanto las células CAR como las no CAR-T se aislaron y analizaron mediante técnicas unicelulares avanzadas, como la secuenciación de ARN unicelular y la secuenciación unicelular de receptores de células T.

"Este enfoque nos brinda una oportunidad sin precedentes para explorar el entorno inmunitario del sistema nervioso central y determinar cómo se compara con la sangre periférica --afirma Gerdemann--. Además, podemos comparar poblaciones celulares idénticas tanto en la sangre como en el LCR, obteniendo una imagen de alta resolución de la dinámica de las células T y una comprensión más profunda de lo que impulsa las respuestas terapéuticas".

Gerdemann, Kaminski, Albanese y sus colegas analizaron más de 125.000 células individuales, lo que representa una proeza técnica y clínica. La amplitud y profundidad de la investigación de los investigadores les permitió revelar una firma molecular, exclusiva de las células CAR-T en el LCR, que podría ser importante para impulsar las respuestas antitumorales. Esta firma revela que las células CAR-T del LCR están muy activadas y han activado la vía del interferón, que es importante para la actividad inmunitaria.

"Otros estudios de estas células prometen arrojar aún más luz sobre su biología única y sus actividades en el organismo --asegura Kaminski--. Ha sido un esfuerzo realmente tremendo y estamos muy agradecidos a los pacientes, médicos e investigadores implicados que lo han hecho posible".