Un nuevo estudio de la Universidad de Linköping (Suecia) ha demostrado que el gen inhibidor de tumores TET2 está silenciado en una gran parte de los casos de leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil. Los científicos demuestran que el gen puede reactivarse mediante el tratamiento con un fármaco ya aprobado, la 5-azacidina. Los resultados, publicados en la revista científica Proceedings of the National Academy of Sciences, sugieren que la 5-azacitidina podría funcionar como terapia dirigida para la LLA en niños.
"La leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) es una enfermedad devastadora para los niños afectados y sus familias. Uno de cada cinco niños afectados no sobrevive a la enfermedad. El objetivo final de mi investigación es conseguir que todos los niños puedan curarse. Nuestro descubrimiento puede allanar el camino para los estudios clínicos de la 5-azacytidina como nueva terapia para esta enfermedad poco conocida. Cuantas más opciones de tratamiento tengamos para la LLA-T, más posibilidades tendremos de vencer este agresivo cáncer", afirma Colm Nestor, líder del estudio.
Una de las características de las células cancerosas es que pierden su identidad celular. Es como si hubieran olvidado que deberían ser, por ejemplo, una célula del hígado, del cerebro o del sistema inmunitario. Una de las razones de esta pérdida de identidad es que los genes que deberían estar activos en un determinado tipo de célula se han desactivado (silenciado), mientras que otros genes se han activado erróneamente.
Modificaciones epigenéticas es la metilación del ADN
La activación y desactivación de los genes está controlada por un proceso conocido como modificación epigenética, en el que pequeños grupos químicos se unen al ADN y lo eliminan. Una de estas modificaciones epigenéticas es la metilación del ADN. Se sabe desde hace tiempo que el patrón de metilación del ADN suele estar alterado en las células cancerosas, y por esta razón, los fármacos que modifican la metilación del ADN son interesantes como posibles tratamientos contra el cáncer.
En este nuevo estudio, los investigadores se interesaron por una enzima, TET2, que elimina los grupos metilo del ADN. El gen que codifica la TET2 suele estar afectado por mutaciones en las leucemias adultas. En cambio, las mutaciones perjudiciales en TET2 son muy raras en las LET infantiles. Esto llevó a los investigadores a especular si la función de TET2 se ve afectada de manera diferente en las leucemias infantiles. Analizaron los patrones de expresión génica en las células cancerosas de más de 300 pacientes con LLA-T y descubrieron que el gen TET2 estaba silenciado en una gran parte de los casos.
Resultó que el gen TET2 se silenciaba a menudo a través de la metilación. Por ello, los científicos decidieron tratar las células tumorales en cultivo con un fármaco, la 5-azacitidina, que elimina los grupos metilo del ADN. Este fármaco se utiliza para tratar ciertas leucemias en adultos.
El fármaco vuelve a activar el TET2 silenciado al desmetilarlo
"Descubrimos que un tipo de célula LLA-T, cuyo ADN parece estar altamente metilado, es más sensible a la azacitidina que otras células que no están altamente metiladas. El fármaco vuelve a activar el TET2 silenciado al desmetilarlo, por lo que podría ser una terapia dirigida a un subconjunto de casos. Sugerimos que la azacitidina puede tener un efecto doble en estas células, ya que tanto el propio fármaco como el TET2 matan a las células cancerosas al desmetilar el genoma", señala Nestor.
Dado que la 5-azacitidina ya ha sido aprobada como medicamento, los investigadores esperan que el camino desde los resultados preclínicos en el laboratorio hasta el tratamiento real de los niños con LLA-T sea mucho más corto de lo que se requiere cuando se desarrolla un nuevo fármaco.
"Los agentes quimioterapéuticos tienen un amplio efecto y pueden utilizarse para muchos pacientes, pero también matan células sanas y pueden dar lugar a graves efectos indeseados. El tratamiento dirigido, en cambio, sólo funciona para una pequeña fracción de pacientes, pero es extremadamente específico. Necesitamos un arsenal de fármacos para los pacientes que sufren recaídas y para aquellos cuyo cáncer no responde a la quimioterapia", remacha Nestor.
La investigación se encuentra en una fase inicial. Los investigadores continuarán ahora con los experimentos para determinar los efectos de la activación de TET2 en estas células cancerosas. Otra cuestión es si la 5-azacytidina puede funcionar como terapia dirigida en otros tipos de cáncer. El grupo de investigación espera que su descubrimiento inspire a otros investigadores a probar la terapia en estudios clínicos.
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