Nuevo objetivo farmacológico para la enfermedad de células falciformes

Investigadores han identificado una proteína de señalización clave que regula la producción de hemoglobina en los glóbulos rojos, que ofrece un posible objetivo para un futuro fármaco innovador para tratar la enfermedad de células falciformes (SCD, por sus siglas en inglés). Los experimentos en células humanas cultivadas revelan que al bloquear la proteína se reduce la característica que que distorsiona la forma de los glóbulos rojos y le da su nombre a la enfermedad.

"Hemos encontrado una proteína con actividad específica en los glóbulos rojos que podría ser un objetivo 'fármaco', posiblemente con una pequeña molécula; una píldora que los pacientes podrían tomar para tratar la enfermedad de células falciformes", dijo el co-líder del estudio Gerd A. Blobel, científico del Hospital de Niños de Filadelfia (CHOP, por sus siglas en inglés). Blobel y el cofundador del estudio, Junwei Shi, de la Perelman School of Medicine de la Universidad de Pensilvania, han publicado sus hallazgos en 'Science'.

Se sabe que la proteína de señalización o quinasa, llamada HRI, regula la producción de hemoglobina, el componente que lleva hierro de los glóbulos rojos. Los nuevos resultados revelan un papel inesperado de HRI en un proceso llamado "cambio de hemoglobina". Esta es una transición que normalmente ocurre en los recién nacidos durante los cuales los glóbulos rojos pasan de producir una forma fetal de hemoglobina a una forma adulta. La mutación que causa la SCD está presente en la forma adulta de la hemoglobina, por lo que la enfermedad afecta a los pacientes solo después del nacimiento.

La mutación SCD hace que las células asuman la forma de media luna anormal que obstruye los vasos sanguíneos y daña los órganos, con resultados dolorosos, que a veces ponen en peligro la vida. Los hematólogos saben que los pacientes con SCD con mayores índices de hemoglobina fetal en comparación con la hemoglobina adulta tienen una forma más leve de la enfermedad.

Corta-pega genético

El fármaco hidroxiurea, que aumenta la hemoglobina fetal, es el tratamiento estándar actual, pero no es efectivo en todos los pacientes. Por lo tanto, los investigadores actuales buscaron un tratamiento mejorado.

"Nuestro objetivo es llevar a cabo estudios de seguimiento para evaluar si este enfoque mejora los resultados clínicos"

Blobel y Shi se basaron en una herramienta de detección utilizando técnicas de edición de genes Crispr (la técnica de 'corta-pega' genético). Shi había desarrollado previamente esta herramienta para perfeccionar dominios funcionales específicos de genes, sin interferir con las funciones de genes completos. En esta pantalla en particular, los investigadores se enfocaron en una clase de dominios que abarca proteínas quinasas, enzimas pueden ser potencialmente inhibidas por una molécula pequeña.

La pantalla permitió a los investigadores descubrir HRI como la quinasa que ayuda a silenciar la producción de hemoglobina fetal en los glóbulos rojos adultos. Además, al identificar un factor de transcripción regulado por HRI que ya se sabe que reprime la hemoglobina fetal, su estudio agregó una pieza al rompecabezas sobre cómo HRI suprime la producción de hemoglobina fetal. Cuando eliminaron selectivamente la función de HRI, elevaron el nivel de hemoglobina fetal en los glóbulos rojos.

Fundamentalmente, los investigadores pudieron disminuir la anemia falciforme en los glóbulos rojos obtenidos de pacientes con SCD, sin afectar la viabilidad o la maduración de las células, lo que sugiere que la pérdida de la función del HRI es bien tolerada.

Combinación de fármacos

En experimentos de prueba de concepto, Blobel y Shi examinaron si un fármaco futuro que inhibe el HRI podría ser más eficaz cuando se combina con otros fármacos diseñados para elevar la hemoglobina fetal. Los científicos combinaron la depleción de HRI con el tratamiento con pomalidomida, un fármaco experimental conocido por aumentar la hemoglobina fetal. En cultivos celulares, el uso de la reducción de HRI y la pomalidomida juntos tuvieron un efecto más fuerte que el uso de cada enfoque por separado, lo que respalda la idea de una terapia de combinación para la SCD.

Otra aplicación potencial de este hallazgo, agregó Blobel, puede ser en otro trastorno hereditario de la sangre, la beta-talasemia, que también involucra hemoglobina anormal. Aunque las beta-talasemias pueden ser causadas por muchas mutaciones diferentes, un subconjunto de pacientes podría beneficiarse de los tratamientos futuros que se enfocan en el HRI.

"Nuestro objetivo a largo plazo es llevar a cabo estudios de seguimiento para evaluar si este enfoque mejora los resultados clínicos en los pacientes", ha explicado Blobel. "En este punto, nuestros resultados sugieren que HRI es un objetivo potencial para un nuevo tratamiento para los trastornos de la hemoglobina".