Una investigación dirigida por St. Jude Children's Research Hospital, en Memphis, Tennessee, Estados Unidos, ha localizado tres alteraciones genéticas para ayudar a identificar a los pacientes pediátricos de alto riesgo con leucemia aguda megacarioblástica (AMKL, por sus siglas en inglés) que pueden beneficiarse de trasplantes alogénicos de células madre.
El estudio, que se publica este lunes en Nature Genetics, es el más grande pero utiliza tecnología de secuenciación de próxima generación para definir los errores genéticos que impulsan la AMKL en niños sin síndrome de Down. AMKL es un cáncer de megacariocitos, que son las células sanguíneas que producen las plaquetas que ayudan a la coagulación de la sangre. Se había identificado previamente la base genética de AMKL en niños con síndrome de Down, pero la causa se desconoce en entre el 30 y el 40 por ciento de otros casos pediátricos.
Debido a que la supervivencia a largo plazo de los pacientes pediátricos de AMKL sin síndrome de Down es pobre, sólo entre el 14 y el 34 por ciento, la recomendación estándar de muchos oncólogos pediátricos ha sido tratar a todos los pacientes con trasplante de células madre alogénicas durante su primera remisión", explica la coautora Tanja Gruber, miembro asociado del Departamento de Oncología del St. Jude. Los trasplantes alogénicos utilizan células madre productoras de sangre de un donante emparejado genéticamente.
"En este estudio, hemos identificado varias alteraciones genéticas que son importantes predictores del éxito del tratamiento -relata-. Se debe realizar el cribado de estos indicadores pronósticos en todos los pacientes pediátricos con AMKL recién identificados sin síndrome de Down en el momento del diagnóstico y los resultados ayudarán a identificar qué pacientes necesitan trasplantes alogénicos de células madre durante su primera remisión y cuáles no".
Las alteraciones incluyen los genes de fusión CBFA2T3-GLIS2, KMT2A y NUP98-KDM5A, que están todos asociados con una menor supervivencia en comparación con otros subtipos de AMKL pediátricos. Los genes de fusión se crean cuando los genes se rompen y se vuelven a ensamblar y estos genes pueden conducir a proteínas anormales que impulsan la división celular no controlada y otros signos distintivos del cáncer.
Identifican siete subgrupos de AMKL pediátrica
Los científicos también recomendaron analizar a los pacientes con AMKL para detectar mutaciones en el gen GATA1, las cuales son un sello distintivo de AMKL en niños con síndrome de Down, que casi siempre sobreviven a la leucemia. En este estudio, los pacientes de AMKL con mutaciones GATA1 y sin gen de fusión tuvieron el mismo buen resultado.
"Los resultados plantean la posibilidad de que los pacientes pediátricos AMKL sin síndrome de Down que tienen mutaciones en GATA1 pueden beneficiarse de la misma quimioterapia reducida utilizada para tratar la leucemia en pacientes con síndrome de Down", afirma Gruber.
La AMKL es rara en adultos, pero representa aproximadamente el 10 por ciento de la leucemia mieloide aguda pediátrica (LMA). Este estudio incluyó secuenciación de próxima generación de todo el exoma o ARN de 89 pacientes pediátricos de AMKL sin síndrome de Down, que fueron tratados en instituciones colaboradoras en Estados Unidos, Europa y Asia.
Junto con los datos de secuenciación, los investigadores analizaron la expresión génica de los pacientes y la supervivencia a largo plazo. Los resultados mostraron que la AMKL pediátrica sin síndrome de Down puede dividirse en siete subgrupos basados en la alteración genética subyacente, el patrón de expresión génica y el resultado del tratamiento.
Los subgrupos AMKL incluyen el subgrupo HOX recientemente identificado. Alrededor del 15 por ciento de los 89 pacientes en este análisis estaban en el subgrupo HOX, que se caracteriza por varios diferentes genes de fusión HOX. Normalmente, los genes HOX ayudan a regular el desarrollo, pero se han detectado alteraciones de HOX en otros tipos de leucemia.
Los investigadores también identificaron mutaciones cooperantes que ayudan a alimentar AMKL en diferentes subgrupos, como por ejemplo cambios en el gen RB1 y mutaciones recurrentes en las vías RAS y JAK en las células. Se han detectado estas alteraciones en otros tipos de cáncer.
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