La Paz rompe esquemas buscando eliminar la inmunosupresión en trasplantes

El Hospital Universitario La Paz está dispuesto a iniciar un ensayo clínico para intentar conseguir un hito nunca visto hasta la fecha: disminuir hasta retirar la inmunosupresión farmacológica a los pacientes que se les realiza un trasplante de órgano sólido a través de la administración de células de progenitores hematopoyéticos, procedentes de la médula ósea del mismo donante que aporta el órgano sólido. Después de conseguir con dos casos distintos reducir las dosis de inmunosupresores, tres especialistas del hospital madrileño han unido fuerzas para proporcionar a la sociedad científica la evidencia necesaria para que, con una terapia celular, los pacientes lleguen a tolerar el trasplante de órgano recibido, sin que el sistema inmunitario lo rechace. Para llevar a cabo el ensayo, el centro ha pedido financiación a la convocatoria FIS del Instituto de Salud Carlos III y a la Fundación Mutua Madrileña, y aspira a que a lo largo de este año se logren los recursos necesarios para seguir investigando este cambio de paradigma.

Uno de los principales impulsores de esta innovadora investigación es Antonio Pérez-Martínez, jefe del Servicio de Hemato-Oncología Pediátrica del Hospital público La Paz. El especialista destaca en Redacción Médica que cuando se habla de trasplantes de órgano sólido, “se explica la parte bonita del trasplante, como por ejemplo que España tiene una gran actividad de donaciones hasta liderar el número de trasplantes a nivel mundial, etc. Pero no se habla tanto de que se está cambiando una enfermedad terminal de un órgano en concreto por una enfermedad sistémica crónica de por vida”. Además, el especialista recuerda que los pacientes trasplantados “necesitan que se tenga que tomar un tratamiento inmunosupresor todos los días de su vida, generando efectos adversos como vulnerabilidad a infecciones, alteraciones metabólicas, cardíacas, endocrinas, renales e incluso segundos tumores”.

Estos efectos secundarios que llegan a sufrir los pacientes son más relevantes entre la población pediátrica y Pérez-Martínez explica que “al cabo de un tiempo, incluso tomando la medicación inmunosupresora regularmente para controlar el rechazo del órgano, finalmente es rechazado. Los órganos trasplantados tienen fecha de caducidad y hay que volver a trasplantarlo. Con la escasez de órganos y la elevada demanda esta situación constituye un problema importante”.

Pérez-Martínez: "Los pacientes trasplantados necesitan que se tenga que tomar un tratamiento inmunosupresor todos los días de su vida"

El especialista pone de ejemplo que en el trasplante de progenitores hematopoyéticos (conocido como trasplante de médula) “se llega a retirar la inmunosupresión farmacológica en algún momento después del trasplante sin que la médula sea rechazada”. Sobre esta observación, el hematólogo infantil es consciente de que muchos investigadores apuntan a la posibilidad de “usar el trasplante de médula, y los progenitores hematopoyéticos contenidos en ella, del mismo donante del que se obtiene el órgano como inductor de esta tolerancia”.

Pérez-Martínez importa una herramienta diagnóstica vital

Los progenitores hematopoyéticos de la médula ósea son vistos por Pérez-Martínez como un elemento capital en la investigación, ya que puede convertirse “en la llave de conseguir alcanzar la tolerancia del trasplante minimizando la inmunosupresión, hasta incluso llegar a retirar los inmunosupresores”. Además, el especialista explica que recientemente trabajó en el laboratorio de Megan Sykes en el Columbia Center for Translational Immunology de la Universidad de Columbia, en Nueva York,  “para aprender una técnica de monitorización llamada  secuenciación de alto rendimiento de la fracción beta del receptor del linfocito T (TCR). Esta herramienta diagnóstica permite saber con certeza en los pacientes que han recibido un trasplante combinado (de riñón y de médula ósea o de intestino y médula ósea) si los pacientes han alcanzado la tolerancia, por lo que podría reducirse e incluso eliminarse la inmunosupresión sin riesgo alguno de rechazo y, por tanto, no generar efectos adversos debido a la medicación inmunosupresora retirada.”.

Este ensayo clínico de fase uno no tiene como meta, tal y como relata el hematólogo, “comparar los resultados entre pacientes que reciben esta terapia celular y los que reciben la estándar, sino que se priorizará la seguridad. Al tratarse de una fase muy preliminar, el ensayo clínico no será multicéntrico por ser complejo y costoso. Existe un alto riesgo inmunológico de rechazo, además de que existen trasplantes muy minoritarios, como el de pulmón”.

Engañar al propio sistema inmune, la solución para un nuevo escenario

Otra de las secciones del Hospital Universitario La Paz que cuenta con un gran protagonismo en esta investigación es la de Trasplante, dirigida por el jefe de Sección de Cirugía Pediátrica, Francisco Hernández Oliveros. El especialista recuerda que no solamente es necesario reducir o incluso eliminar la inmunosupresión a los pacientes, sino que “algunas personas solamente van a tener una oportunidad de trasplantarse. La opción de hacer más de un trasplante no es realista, por lo que se debe buscar soluciones para este escenario”.

Para entender la necesidad de apostar por la administración de células de progenitores hematopoyéticos, el especialista recurre al símil entre el telescopio y el microscopio: “Hasta que alguien no miró al revés en el telescopio no se dio cuenta de que se podía mirar no solamente el cielo, sino que también la tierra. El camino es seguir mirando las estrellas y realizar un tercer trasplante a una misma persona. Se debe dar la vuelta y explorar una estrategia distinta”.

Hernández: "Se han realizado tres trasplantes con esta nueva técnica y con buenos resultados, por lo que el siguiente paso es realizar un ensayo clínico"

Hernández relata que esta hipótesis que aspiran a llevar a cabo no es nueva, ya que en los años 60 llegó a coger peso la estrategia de que si “el sistema inmune rechaza el órgano, se debe cambiar el propio sistema. En aquella época no se tenían los recursos y el trasplante de médula era muy poco selectivo, pero ahora ya se escogen los linfocitos necesarios que pueden favorecer que no se rechace el órgano”.

Engañar al propio sistema inmune, buscando su aceptación del trasplante, es el camino escogido por el jefe de la sección de Trasplante a la hora de solucionar un problema al cual se enfrentan muchos pacientes: “Se han realizado tres casos hasta la fecha con buenos resultados, por lo que el siguiente paso es realizar un ensayo clínico. Se trata de una investigación necesaria en el trasplante para niños y adultos para que esta terapia se pueda reproducir y hacerlo en los pacientes que se considere oportuno”.

El desafío de lidiar con un paciente que recibía un cuarto trasplante

El especialista que completa el triunvirato de expertos del hospital madrileño para llevar a cabo esta ambiciosa empresa es Carlos Jiménez Martín, jefe de Sección de Nefrología del Hospital público La Paz. El especialista sigue la estela de Pérez-Martínez y destaca que “los fármacos que se administran para evitar el rechazo de un órgano trasplantado a veces presentan efectos secundarios ligados sobre todo a patologías cardiovasculares, con infecciones y tumores”. Para tratar de mejorar la vida del paciente, Jiménez expone que a la hora de recibir el órgano “se deben frenar los efectos secundarios de fármacos, y si se pudiera incluso no recibirlos”.

Para este propósito, el nefrólogo destaca la apuesta del proyecto por “administrar células de progenitores hematopoyéticos para que estas se comuniquen con las células defensivas del receptor, y traten de comunicar que el órgano trasplantado forme parte del cuerpo, sin que sea atacado”.

Jiménez: "Se apuesta por administrar células de progenitores hematopoyéticos para que estas se comuniquen con las células defensivas del receptor"

Uno de los casos que hizo replantear este tratamiento tuvo lugar en 2021, cuando en el Hospital Universitario La Paz “se tuvo que lidiar con una paciente que recibía su cuarto trasplante. Llevaba enferma tiempo y había recibido inmunosupresión durante largo tiempo”. Después de encontrar a un donante que se parecía mucho a ella, el especialista recuerda que “se le propuso esta nueva alternativa, consiguiendo disminuir enormemente la inmunosupresión y no ha vuelto a sufrir complicaciones especiales”.

El ensayo clínico priorizará la seguridad de los pacientes

A la hora de seleccionar al donante, Jiménez explica que si la persona está viva “es mucho más sencillo donar el órgano y las células que se consideran necesarias, mientras que el donante de cadáver es más complejo”. Por ahora, en el ensayo clínico se buscará a pacientes que “tengan un donante vivo y que sean genéticamente idénticos o muy parecidos, por lo que se iniciará por los casos menos complejos”.

El nefrólogo recuerda que en el ensayo clínico que se realizará se priorizará la seguridad, tal y como se ha ido realizando hasta la fecha: “Al priorizar este aspecto, es posible que con los primeros pacientes en que se ha realizado la terapia celular no se haya conseguido el objetivo final al no infundir la cantidad de células suficientes. Hay que ir con mucha cautela”.