Un equipo del Proyecto del Genoma del Cáncer de la Universidad de Washington (PCJP, por sus siglas en inglés), el Hospital de Investigación Infantil St. Jude y el Grupo de Oncología Pediátrica (COG, por sus siglas en inglés), en Estados Unidos, ha identificado los cambios genéticos que subyacen a un subtipo del tipo de cáncer más común en los niños: la leucemia linfoblástica aguda de células precursoras B.
Esta forma de leucemia linfoblástica aguda de células precursoras B (LLA-B) presenta cambios genéticos en dos factores de transcripción conocidos como DUX4 y ERG, proteínas que controlan estrechamente las actividades de otros genes cruciales en las células de la sangre humana, como informan los autores en un artículo publicado en la edición digital de la revista Nature Genetics.
La leucemia es el tipo más común de cáncer infantil y LLA supone alrededor del 30 por ciento de los cánceres en niños. La LLA-B es, a su vez, el tipo más común de todos (en torno al 80 por ciento) y en esta patología, glóbulos blancos inmaduros conocidos como linfoblastos de células B proliferan y se acumulan rápidamente en la sangre y la médula ósea.
"Nuestro trabajo está motivado por la falta de información sobre la base genética de muchos casos de LLA-B --dice el autor Charles Mullighan, miembro del Departamento de Patología de St. Jude--. Hemos descubierto un patrón de genes distintos en muestras de sangre de algunos pacientes en nuestro estudio y quisimos determinar los eventos moleculares subyacentes detrás de esta señal".
Los investigadores estudiaron a un grupo de 1.913 pacientes con LLA-B para entender la base genética del subtipo, que incluyó niños, adolescentes y adultos jóvenes. Mediante la técnica de microarrays y la secuenciación del transcriptoma identificaron que el 7,6 por ciento de estos pacientes LLA-B tenía el perfil genético característico que los científicos querían caracterizar mejor.
El mecanismo que lleva al desarrollo de la leucemia
Los investigadores descubrieron un mecanismo único de cómo un factor de transcripción conduce al desarrollo de la leucemia. "Nuestro trabajo reveló que en este tipo de LLA-B hay una secuencia de eventos moleculares que implica la interacción de dos factores de transcripción", afirma Mullighan.
Los factores de transcripción son proteínas que se unen a secuencias específicas de ADN y regulan la expresión de la información genética del ADN al ARN mensajero. La secuenciación en chip, un método que permite a los investigadores analizar cómo interactúan las proteínas con el ADN, fue crucial para revelar la relación entre los dos factores de transcripción.
Estudios de secuenciación identificaron la reordenación del gen del factor de transcripción DUX4 en todos los casos en este subtipo de LLA, lo que resulta en la expresión de alto nivel de DUX4. Se vio que DUX4 se une al gen para el factor de transcripción ERG, lo que lleva a la expresión desregulada de ERG. La desregulación de ERG comprometió la función del ERG mediante la eliminación de parte del gen o por la expresión de otra forma de ERG (ERGalt). En ambos casos, se observó pérdida de actividad por el factor de transcripción ERG, lo que llevó a la leucemia.
"Nuestros datos revelan que un reordenamiento genético de DUX4 está presente en todos los casos para los pacientes con el perfil de expresión de genes distintos identificados en nuestro estudio. El reordenamiento genético de DUX4 es un evento clonal que se adquiere temprano en el desarrollo de la leucemia", subraya el investigador Li Ding, director adjunto del Instituto del Genoma McDonnell y director de Biología Computacional en la División de Oncología de la Escuela Universitaria de Medicina de Washington en St. Louis, Estados Unidos.
A ello, el coautor Stephen Hunger, jefe de la División de Oncología en el Hospital de Niños de Filadelfia, añade que los defectos genéticos que subyacen a este subconjunto relativamente común de LLA-B no se entienden completamente antes del descubrimiento de las anomalías DUX4. "Estos resultados ponen de manifiesto que todavía hay más por aprender acerca de la totalidad de los cambios genéticos y que este conocimiento puede ayudar a perfeccionar el tratamiento para los pacientes".
Métodos de detección
Los investigadores esperan que la identificación de las relaciones entre los dos factores de transcripción dé lugar a nuevas pruebas de diagnóstico para los pacientes. DUX4/ERG LLA está vinculado a resultados favorables incluso cuando otras mutaciones genéticas perjudiciales están presentes.
Actualmente, sólo el transcriptoma o la secuenciación del genoma ayudan a identificar los reordenamientos DUX4. Los científicos dicen que otros métodos de detección, por ejemplo, la hibridación de fluorescencia o la inspección visual de los cromosomas bajo el microscopio (cariotipo), no son suficientes para reconocer los cambios genéticos en DUX4
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