Factores clínicos y biológicos marcan el éxito o fracaso de las CAR-T

Las terapias CAR-T 19 han revolucionado el tratamiento con pacientes con linfoma de células B recidivante y/o refractario, y aunque se ha logrado una enorme eficacia, la realidad es que muchos pacientes no se benefician de dicha terapia debido a la ausencia de respuesta o a una recaída adicional. Un grupo de hematólogos del Hospital de la Santa Creu y Sant Pau publica un artículo de revisión para poner el foco en los diferentes factores que pueden interaccionar y jugar un papel que determine el éxito o decepción de la terapia en el paciente.

Ana Carolina Caballero, hematóloga del hospital barcelonés, afirma en Redacción Médica que, desde un inicio, "se inició el artículo describiendo los datos disponibles de los ensayos clínicos realizados con los fármacos comerciales, que dieron lugar a la aprobación de los mismos y que curiosamente, a pesar de los fármacos (CAR-T) distintos, con ensayos clínicos de diseños diferentes, todos ellos mostraron alrededor de un 50 por ciento de los pacientes que no se beneficiaron del tratamiento”.

"Los datos no modificables del paciente están relacionados con una menor eficacia de las terapias CAR-T"

Uno de los factores analizados en la revisión publicada en la revista Frontiers para conocer este porcentaje de fracaso con las terapias CAR-T19 son los ligados al paciente y que no se pueden modificar. En palabras de Caballero, “los datos no modificables como la necesidad de recibir terapia puente, LDH elevada, mal estado general del paciente, etc. Están relacionados con una menor eficacia. La idea es reconocer estos factores para modular las expectativas y estar alerta para identificar rápidamente el fracaso terapéutico”.

Una vez llegados a este punto, el siguiente paso estudiado por los hematólogos son las características propias del producto de células T con CAR, tal y como explica Caballero: “Tratamos de mostrar los datos recopilados en los últimos tiempos, que evidencian que poblaciones de células T de memoria menos diferenciadas con alta capacidad proliferativa son las que se describen como relacionadas a una mejor eficacia. Una de las alternativas para obtener estos productos celulares enriquecidos en estas subpoblaciones podría ser mediante la intervención farmacológica de vías de señalización intracelular. Varios grupos de investigación en el mundo están evaluando diferentes fármacos que afectan (activando o inhibiendo) distintas vías de señalización para tratar de lograr obtener cultivos óptimos".

Las opciones de tratamiento si fracasa la vía CAR-T

Las características propias del tumor que le permiten defenderse de las CAR-T es un pilar más que la revisión pone el punto de mira, haciendo énfasis en una reacción conocida como escape antigénico. “Las células tumorales son inteligentes, modificando el receptor que se ataca escondiéndolo, disminuyendo su expresión o incluso perdiéndolo. Las CAR-T no son capaces de erradicar células tumorales que desarrollan estos mecanismos para evadirlas. Células con alta expresión del CAR-T pueden ser más efectivas erradicando el tumor que aquellas que tienen baja expresión”, concluye la hematóloga.

"Las CAR-T no son capaces de erradicar células tumorales que desarrollan mecanismos alternativos para evadirlas"

Un último apartado que la revisión remarca está relacionado con las opciones de tratamiento que el paciente tiene una vez fracasa la terapia CAR-T. “Proponemos evaluar al paciente al tercer mes tras el tratamiento y, en el caso de que se haya alcanzado solamente una respuesta parcial, entonces nos planteemos si tiene alta o baja carga tumoral. Si hay una respuesta parcial con mucha carga tumoral, se podría considerar poner otro tratamiento. Por otra parte, si tiene menos carga, se podría dar una oportunidad al CAR-T para valorar si se reduce. En caso de lesiones únicas, si hay una baja carga tumoral la solución podría ser la radioterapia, y si la enfermedad progresa, apostamos por hacer una biopsia y evaluar si el CD19 es positivo o negativo. Tenemos fármacos dirigidos contra CD19 y, si la biopsia es negativa para CD19 optaríamos por fármacos dirigidos contra dianas alternativas. Todas estas opciones en su mayoría son opciones con inmunoterapias de otros tipos, como anticuerpos biespecíficos o anticuerpos monoclonales o tambien, anticuerpos con quimioterapia conjugada al mismo", relata la hematóloga.

El ensayo para linfoma de Hodgkin sigue en reclutamiento

El Hospital de la Santa Creu y Sant Pau es uno de los centros que tiene su propia CAR-T académica para linfoma de Hodgkin, conocida como CAR-T 30. Actualmente hay un ensayo fase dos que está reclutando pacientes, y se espera añadir 20 más a los 10 que participaron en la fase uno. “Una de las particularidades de nuestro producto es está enriquecido en células T de memoria “stem”, la toxicidad es muy baja y el 50 por ciento de los pacientes incluidos en la fase 1 alcanzaron respuesta completa”, concluye Caballero.