El CART ARI 0001 para pacientes pediátricos "aportaría menor toxicidad"

La CART pública ARI 0001 ya tiene la exención hospitalaria para poder ser utilizada en adultos con leucemia linfoblástica aguda de células B CD19+ más allá de los ensayos clínicos. Este paso adelante ha sido posible gracias a los buenos resultados en los ensayos previos. Ahora, la responsable de la Unidad de Leucemias y Linfomas del Servicio de Hematología y Oncología del Hospital Sant Joan de Déu (Barcelona), Susana Rives, concentra sus esfuerzos en sacar adelante un ensayo de esta terapia centrado en los niños. 

"Nosotros tenemos resultados excelentes del ARI 1 en pacientes pediátricos. De hecho, va a haber una continuidad en un ensayo clínico para consolidar los resultados con un mayor número de pacientes", explica Álvaro Urbano Ispizua, jefe de Hematología del Hospital Clínic de Barcelona a Redacción Médica, que añade que será la doctora Juana Rives quien lo lidere.

"Creemos que el ARI 1 aporta una ventaja y es que podemos adaptar la dosis del CART a las características del niño: si tiene una gran masa tumoral, podemos dar la medicación en cantidades crecientes pero observando la reacción a las dosis parar parar cuando consideremos que la reacción al CART es importante", ejemplifica Urbano. A diferencia de la población adulta, que no tenía alternativa terapéutica hasta la aprobación de ARI 1 por parte de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (Aemps), la población pediátrica tiene acceso a una terapia comercial: Kymriah (CART de Novartis). 

"El hecho de tener el ARI 1 para pacientes pediátricos aportaría una menor toxicidad que el actual porque se puede adaptar la dosis a la característica del paciente; con una efectividad completamente comparable al de Novartis. Queremos convencer a la Aemps de estos resultados abriendo un nuevo ensayo clínico exclusivo para niños", señala el jefe de Hematología del Clínic, quien considera que para los pacientes menores de 18 años, los resultados previos han sido "excelentes": "Queremos aumentar el número de pacientes de esta edad para ver si realmente se confirma que los resultados son tan buenos y podemos pedir también la exención para este grupo.  O al menos para situaciones en las que el CART comercial aprobado no tiene una indicación específica". 

Financiación del ensayo pediátrico de ARI 1 por el ISCIII

"Aún no hemos empezado el ensayo pero hemos conseguido financiación del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) para poder llevarlo a cabo. Ahora estamos preparando toda la documentación", explica a Redacción Médica Susana Rives, responsable de la Unidad de Leucemias y Linfomas del Servicio de Hematología y Oncología del Hospital Sant Joan de Déu (Barcelona) e investigadora principal del proyecto. 

El primer ensayo, en Fase I, valoró las posibilidades de realizar en ensayo, así como la toxicidad del mismo. "Se empezó en 2017 y se hizo conjuntamente entre niños y adultos. Tratamos a 11 pacientes pediátricos y los resultados del ARI 0001 en cuanto a toxicidad y eficacia eran equiparables a los resultados obtenidos al CART de Novartis, ya aprobado", relata la especialista. Pese a la factibilidad y los datos de eficacia, el ensayo era demasiado reducido al incluir solo a una decena de menores: "Se necesitaba un ensayo en Fase II con más pacientes". 

Pese a la factibilidad y los datos de eficacia, el primer ensayo era demasiado reducido al incluir solo a una decena de menores

En aquel entonces, los adultos mayores de 25 años no podían tratarse con ningún producto aprobado por lo que, dados los buenos datos, se solicitó a la Aemps la exención hospitalaria para poder aplicar el CART ARI 1 en el Clínico, rememora Rives. "Pero aunque los resultados en los niños habían sido igual de buenos, o incluso mejor que en los adultos; no se aprobó su uso en Pediatría por dos razones: había un producto ya aprobado y el número de niños en el ensayo era insuficiente para sacar conclusiones", añade. 

Pese a ello, los especialistas aseguran "estar convencidos que este producto es igual de bueno para los niños que el de Novartis", por eso solicitaron ayuda al  ISCIII "para conseguir financiación y desarrollar el nuevo ensayo clínico". La idea, explica Rives, es incluir a los cinco centros pediátricos a los que el Ministerio de Sanidad ha dado su aprobación para el tratamiento con el CART comercial: El Hospital Sant Joan de Déu y el Hospital Vall d'Hebron, de Barcelona; El Hospital Niño Jesús y el Hospital La Paz en Madrid; y el Hospital Virgen del Rocío, en Sevilla. "La idea es poder ofrecer la CART pública en los mismos centros que tienen experiencia en tratar a niños con CART", detalla. 

Nuevas indicaciones para el CART ARI 0001

Respecto a las indicaciones, Rives explica que algunas se solaparán con las que ya están aprobadas para Kymriah ( Novartis), por lo que serán las familias las que decidan qué fármaco utilizar. Según indica, también se ampliarán las indicaciones a otros niños que no están cubiertos y en los que hay evidencias indirectas de que puede hacer efecto el CART ARI 0001, como los pacientes que tienen recaídas aisladas en el sistema nervioso central o las recaídas extramedulares aisladas. "Esta indicación no estaba en el ensayo del Kymriah, pero sí hay datos en los que se ha demostrado que es eficaz", destaca la especialista. "Nosotros en el ensayo Fase 1 no los excluímos y tenemos a varios pacientes tratados que fueron bien", añade. 

"Hemos visto que es eficaz en pacientes con recaídas muy avanzadas, pero los pacientes con primera recaída, que ya sabemos que son de alto riesgo; también se pueden beneficiar. Lo presentaremos en este ensayo", concreta Susana Rives. "Esto es, ampliaremos las indicaciones con el fin de demostrar que un CART académico puede ser igual o incluso mejor", sentencia. 

"Ampliaremos las indicaciones con el fin de demostrar que un CART académico puede ser igual o incluso mejor"

"Aunque al principio tuvimos mucha toxicidad, cambiamos parámetros respecto a la dosis, administrando el CART de forma fraccionada en vez de con una aplicación única. Y con eso se redujo de forma drástica", relata Rives. "Lo hemos seguido viendo, tanto en adultos como niños, por lo que la probabilidad de complicaciones graves es mucho menor que con el CART comercial que se infunde la dosis de una vez, por lo que además valoramos esa ventaja", añade. 

Otras ventajas, explica Rives, son la reversión del coste y la reducción del tiempo de respuesta: al ser más local, se acortan los plazos de 5 a 3 semanas, se felicita la especialista. "No dependes tampoco de la industria, que en un momento dado puede no interesarle la población pediátrica porque son muchos menos pacientes", reflexiona. Otro de los posibles beneficios es "poder desarrollar nuevos CART para indicaciones menos frecuentes o enfermedades específicas de los niños. La potencialidad de investigar o desarrollar a otras indicaciones en las que la industria tiene menos interés en desarrollar". 

Fechas clave en el ensayo del CART ARI 1 en niños

Entre sus previsiones está tener la aprobación del ensayo por parte de la Aemps "en el segundo-tercer trimestre de 2022". "Ya tenemos la financiación, que era el punto clave. Solo con el dinero que se da para realizar el ensayo, sale a cuenta. Si hay pacientes que se tratan con CART académica, el Estado incluso ahorra", advierte la especialista, que señala que el precio de la CART ARI 1 para población pediátrica sería igual que en adultos: 89.270 euros.

"Nos dieron la beca porque lo vieron viable y a la Aemps ya le hemos presentado la idea. La Agencia potenció mucho el desarrollo del ARI 0001 y hay que agradecer su ayuda. Está previsto que entren unos 30 pacientes pediátricos que, junto a los 11 del primer ensayo, ya sumarían unos 40, por lo que podríamos optar a un número suficiente para compararlo con el comercial", concreta la especialista, que sitúa el periodo de recultamiento en dos o tres años.