A un paso de CAR-T universales: "Camuflar proteínas evitará el fuego amigo"

Las terapias CAR-T se han erigido como una de las principales columnas vertebrales de la Hematología a nivel mundial. Pese a ello, uno de sus principales talones de Aquiles es que las proteínas que la inmunoterapia ataca se encuentran tanto en las células tumorales como en las sanas, generando una gran toxicidad. Recientemente una investigación realizada en la Universidad de Pensilvania ha logrado en ratones hacer invisible la proteína seleccionada para que el CAR-T no la ataque. La proteína candidata está presente en el 100 por cien de las células hematopoyéticas, por lo que se aspira a lograr un CAR-T universal a partir de 2025, momento en que se iniciará el primer ensayo clínico.

Uno de los expertos españoles en terapia CAR-T es Álvaro Urbano, director del Instituto Clínic de Hemato-Oncología. El hematólogo destaca en Redacción Médica que este hallazgo, publicado en la revista Science Translational Medicine, “permitirá que las células normales vitales eviten el fuego amigo de las CAR-T. Modificar células del sistema inmune de manera que reconozcan y ataquen la proteína CD45 abre la puerta a que la terapia no destruya el tejido hematopoyético sano. Esta es una de las principales limitaciones de las CAR-T, sobre todo contra la leucemia mieloide aguda”.

Urbano recuerda que este mismo grupo de investigadores, liderado por Carl June, padre fundador de las terapias CAR-T contra el cáncer, logró en 2018 eliminar la proteína que iba a identificar el CAR-T: “Esta mejora supuso un gran avance, pero existen proteínas que son fundamentales debido a la función que realizan sobre las células, por lo que la técnica quedaba limitada a proteínas que eran prescindibles para la vida celular”.

"Existen proteínas que son fundamentales debido a la función que realizan sobre la células"

La mejora alcanzada ha sido modificar algunas bases del gen, de forma que, según el especialista, “sea invisible para el CAR-T y no sea atacada. Este avance se puede utilizar en diferentes enfermedades como linfomas o leucemia linfoide aguda, pero donde marcará la diferencia será en leucemia mieloide aguda, en que las actuales CAR-T generan una gran toxicidad”.

Potenciales limitaciones de la investigación CAR-T

Pese a las grandes expectativas que ha generado este descubrimiento, Urbano es cauto y también hace referencias a las limitaciones que puede tener la terapia en el ensayo clínico: “La hemopoyesis necesita una auto renovación de las células madre, por lo que se tendrá que demostrar en humanos si la modificación de CD45 no perjudica su función”.

Una duda más que aún está por resolver es que, según el hematólogo, “el sistema inmune reconozca la modificación de la proteína como algo anómalo, provocando que el CAR-T sea visto como un elemento externo y extraño”.

El Clínic cuenta con dos CAR-T contra mieloma en 'stand by'

El especialista afirma que la idea de lograr una CAR-T universal coge cada vez más fuerza, pero destaca aún más que “se podrá cubrir indicaciones que hasta el momento la Hematología estaba muy limitada debido al fuego amigo de la terapia, generando toxicidad”.

"Se podrá cubrir indicaciones que hasta el momento la Hematología estaba muy limitada"

El Hospital Clínic de Barcelona es uno de los centros con más experiencia a nivel español en estas terapias, y Urbano relata que se han confeccionado dos nuevos CAR-T contra leucemia mieloide aguda: “Por ahora es imposible usarlos en la clínica por la toxicidad demostrada in vitro e in vivo en el tejido hematopoyético. Si esta técnica nueva se confirma, el tejido no sufriría ningún ataque por parte del CAR-T. Un hallazgo de estas dimensiones contra esta indicación sería extraordinario”.