De hospital a factoría de CAR-T: cómo se elabora una terapia innovadora

La profesión farmacéutica avanza hacia la realidad de las terapias avanzadas. En unos años, este tipo de tratamientos supondrá siete de cada diez medicamentos empleados en los servicios farmacéuticos de la red de hospitales. Actualmente, estas terapias suponen la principal respuesta contra las enfermedades raras y una de las de mayor peso en casos oncológicos. Sin embargo, al igual que el resto de preparados, también pueden experimentar los efectos del desabastecimiento. Además, su alto grado de personalización provoca que la industria farmacéutica no siempre maneje en su catálogo el producto que requiere el paciente. Por este motivo, la formulación magistral se vuelve indispensable. Una competencia profesional que se autoriza a través de la cláusula de exención hospitalaria.

Esta posibilidad legal se incluye en el Real Decreto 477/2014, de 13 junio, por el que se regula la autorización de medicamentos de terapia avanzada de fabricación no industrial. Se trata de asegurar la calidad de los preparados en los centros hospitalarios, dada la complejidad unida a su elaboración, ya sea de tipo génico, tisular o celular.

El medicamento resultante a raíz de la aplicación de la cláusula de exención hospitalaria no puede utilizarse fuera del centro que haya conseguido la autorización. Asimismo, tampoco se podrá vender a otras instituciones del Sistema Nacional de Salud (SNS). Es más, la aprobación se da únicamente para un preparado, no para la manufactura de más de una terapia avanzada. De esta forma, esta herramienta normativa se centra exclusivamente en resolver un vacío puntual a nivel terapéutico ante el que los grandes productores no pueden responder.

Pasos previos hacia la autorización

Para elaborar una de estas soluciones, el primer paso lo tiene que dar el gerente del hospital interesado, quien debe solicitar la autorización a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (Aemps) y hacerse responsable del producto, aunque el titular sea el centro. Esta debe ir acompañada de varios documentos en los que se especifique el nombre del preparado, el riesgo medioambiental, el proceso de fabricación, las indicaciones terapéuticas, las contraindicaciones y reacciones adversas, la vía de administración, el periodo de validez, la forma de almacenamiento, los resultados de las pruebas -farmacéuticas, clínicas y preclínicas-, la descripción de la farmacovigilancia -además de señalar que existe una persona que se puede encargar de esta- y la acreditación para fabricar compuestos farmacológicos. En este último punto hay que destacar que el centro demandante no tiene por qué ser el productor, para lo cual se deberá incluir información sobre dicho productor.

"El medicamento producido no se puede vender o utilizar fuera del hospital que ha pedido la cláusula de exención"

A su vez, el centro debe acreditar que cuenta con todo el material de acondicionamiento necesario para la producción, uso y mantenimiento de terapias avanzadas. Y es que estas requieren desde laboratorios perfectamente esterilizados -sin recovecos en los que se acumule la suciedad y con aparatos para purificar el aire- y con tecnología suficiente para su fabricación -centrífugas celulares, incubadores, tanque de almacenamiento en nitrógeno...-.

Por otro lado, según el protocolo de Aemps, el personal debe acceder a las áreas de trabajo con vestimenta protectora limpia y estéril en cada jornada. Cualquier tipo de contaminación en el proceso supondría el fin de la manufactura del tratamiento. Por ello, la ausencia de patógenos en las instalaciones del servicio de Farmacia dedicadas a este tipo de formulación magistral.

Trabajo de la Aemps

El organismo principal del medicamento en España contará con 10 días naturales desde la presentación de la solicitud para confirmar al hospital si tramita su petición. En caso de no aceptarla, el centro contará con un plazo de 10 jornadas para subsanar posibles errores.

La respuesta definitiva llegará 210 días naturales después de la solicitud. La cláusula de exención hospitalaria tendrá una validez inicial de tres años y podrá ser renovada periódicamente. Este también será iniciado por el hospital titular del tratamiento. Se dará por renovada si la Aemps no pone una objeción en los siguientes 30 días.

Vigilancia de las terapias avanzadas

El hospital contará con un sistema que permita la trazabilidad del producto y sus componentes. Además, deberá de conservar los datos del preparado para permitir su seguimiento durante al menos 30 años después de su fecha de caducidad.

En este sentido, la institución hospitalaria también tendrá que registrar todas las sospechas de reacciones adversas, que serán comunicadas al centro autonómico de farmacovigilancia correspondiente a su ámbito asistencial. Estas también tendrán que incluirse en los informes que pida la Aemps en cualquier momento del proceso desde la obtención de la cláusula de exención.

"La respuesta definitiva de la Aemps llegará 210 días naturales después de la solicitud"

Para garantizar el control del procedimiento elaborador, la Aemps pedirá cada año un informe sobre las terapias avanzadas de las que el hospital es titular. En este documento constarán el número de ejemplares fabricados en sus laboratorios, además de los posibles incidentes que hayan tenido.

Centros que cuentan con la autorización en España

Esta aprobación es ampliamente seguida en España, uno de los países europeos en los que se dan más casos de manufactura de terapias avanzadas más allá de la industria. En total, existen cinco tratamientos de esta clase que ya han sido evaluadas por la Aemps.

Dos de ellas pertenecen al Hospital Clínic de Barcelona. Se trata de ARI-0001 y ARI-0002, ambas terapias CAR-T. En Madrid, el Hospital Universitario Puerta de Hierro cuentan con un preparado para el tratamiento de lesiones medulares traumáticas crónicas (NC1) y la Clínica Cemtro con una solución para la recuperación de afecciones en el cartílago articular. Por último, el Hospital Universitario Virgen del Rocío (Sevilla) está autorizado para producir piel humana artificial, que emplean en los pacientes con quemaduras de gravedad.

Se espera que este listado se amplíe con el tiempo. Y es que el Hospital Infantil Niño Jesús (Madrid) ha presentado celyvir, un fármaco a base de células madre mesenquimales que ayuda a revertir los efectos del cáncer en pacientes pediátricos.