"El gen TBX5 puede relacionarse con los Síndromes de Brugada y QT largo"

Un estudio liderado por investigadores del Ciber de Enfermedades Cardiovasculares (Cibercv) y de la Universidad Complutense de Madrid (UCM), ha evidenciado que algunas de las variantes del gen TBX5 están presentes en síndromes cardiovasculares graves como el de Brugada y el de QT largo. Anteriormente la presencia de este gen se relacionaba únicamente con malformaciones congénitas cardiacas como el Síndrome Holt-Oram, una anomalía de gravedad variable.

Eva Delpón, integrante del Departamento de Farmacología y Toxicología de la UCM, codirectora de Farmacología Cardiovascular y miembro del grupo investigador de este estudio, en conversación con Redacción Médica, explica los resultados de la investigación, publicados en Cardiovascular Research, los cuales servirán para identificar  al gen casual en familias afectadas por estos síndromes, que afectan a pacientes con corazones considerados normales en lo que su estructura se refiere.

¿Cómo llegan a este hallazgo?

Nuestro grupo fundó y es el coordinador del Consorcio ITACA (Investigación Traslacional en Arritmias Cardiacas hereditarias) financiado por la Comunidad de Madrid (S2017-BMD-3738). En él se agrupan los Servicios de Cardiología de siete grandes hospitales universitarios madrileños (La Paz, 12 de Octubre, Puerta de Hierro, Gregorio Marañón, Clínico San Carlos, Ramón y Cajal, y de Getafe). En concreto, dos pacientes, no relacionados entre sí, del Hospital la Paz fueron diagnosticados de Síndrome de Brugada y Síndrome de QT largo, pero ninguno era portador de mutaciones en los genes que hasta la fecha se habían relacionado con estos síndromes arritmogénicos hereditarios. Por tanto, siguiendo los protocolos del consorcio Itaca (Investigación Traslacional en Arritmias Cardiacas Hereditarias), a partir de las muestras de sangre, secuenciamos el exoma de dichos pacientes lo que nos permitió identificar dos mutaciones en el gen TBX5 y realizar los estudios funcionales en experimentos in vitro e in vivo.

¿Cómo se desarrolló la investigación?

Todo se debió a la sinergia que generamos entre las instituciones a las que pertenecemos (Universidad Complutense de Madrid, Hospital La Paz, Cibercv y CNIC) y la financiación pública, tanto nacional como autonómica que recibimos, que nos permite ir sorteando, no sin dificultades, las limitaciones.

Función del gen TBX5

¿Cuál es la importancia del gen TBX5?

El gen codifica una proteína que se llama TBX5 que actúa como factor de transcripción. Es decir, es una proteína que se une de forma altamente específica y selectiva a determinadas secuencias del ADN, normalmente presentes en la parte del código genético que se encarga de regular la expresión de otros genes, por ejemplo, a regiones promotoras. TBX5 al unirse a dichas secuencias reguladoras puede bien aumentar o bien disminuir la expresión de distintos genes.

¿Hasta ahora a qué patologías estaban asociadas las mutaciones en TBX5?

Hasta ahora las mutaciones del gen TBX5 se habían relacionado con el Síndrome de Holt-Oram que se caracteriza, sobre todo, por la presencia de malformaciones cardiacas congénitas de gravedad variable y malformaciones de los miembros superiores, incluyendo focomelia. Esto es lógico si pensamos que durante el periodo embrionario TBX5 participa en la cardiogénesis y en la formación de los miembros superiores y de la vasculatura.

¿Qué funciones tiene el gen TBX5 en la adultez?

Hasta ahora había datos que sugerían que Tbx5 estaba presente en el miocardio humano adulto, pero su función no era conocida. Nuestro trabajo ha permitido demostrar que efectivamente está presente el miocardio humano y que regula la expresión de genes que codifican los canales cardiacos de sodio y proteínas que los regulan. Por tanto, en el hombre, TBX5 participa de forma importante en el control de la excitabilidad y la duración de la repolarización cardiacas durante la etapa adulta. Esto lo hemos podido comprobar al encontrar sendas mutaciones en TBX5 de las que eran portadores un paciente con Síndrome de Brugada y otro con Síndrome de QT largo que hacían que en un caso disminuyera la excitabilidad y en el otro se prolongara mucho la repolarización. Curiosamente, todos los sujetos presentaban corazones y miembros superiores estructuralmente normales. Luego las mutaciones no alteraban las funciones de Tbx5 durante el periodo embrionario.

Investigación de arritmias cardiacas

¿Qué contribuye este hallazgo para la investigación de arritmias cardiacas?

Al ser una investigación traslacional, nuestros hallazgos tienen una doble vertiente, la clínica y la básica. Desde el punto de vista clínico, el granito de arena que aportamos es que el gen TBX5 puede estar relacionado con la aparición de los Síndromes de Brugada y QT largo en otras familias que, hasta el momento, permanecen sin diagnóstico genético. Buscar mutaciones en este gen puede contribuir a la identificación del gen causal en dichas familias, sacándolas de lo que se ha venido en denominar limbo genético. En la vertiente básica, el granito de arena que aportamos es la identificación de un mecanismo encargado del control de la expresión y regulación de los canales de sodio cardiacos cuyo funcionamiento es crítico para la génesis de la actividad eléctrica en el corazón.