Investigadores de Columbia Engineering, en Nueva York, Estados Unidos, han desarrollado un enfoque radicalmente nuevo para el
crecimiento en el
laboratorio del
músculo cardiaco humano parecido al adulto a partir de
células madre pluripotentes inducidas por la
sangre humana (iPSCs), durante solo
4 semanas de
cultivo con
biorreactor.
Básicamente comprimieron el marco de tiempo para el desarrollo, que normalmente lleva
9 meses, en una
transición más
rápida y
completa a la
madurez cardiaca que cualquier otro equipo haya podido lograr, según describen en un artículo publicado en '
Nature'. Su metodología consiste en formar
tejidos cardiacos humanos a partir de
cardiomiocitos derivados de iPSC en
etapa temprana, poco después del inicio de las
contracciones espontáneas, al someter las
células encapsuladas en
hidrogel a un a
condicionamiento físico cada vez
más intenso.
"Muchos de los esfuerzos en curso -incluidos los de nuestro laboratorio- han sido de
naturaleza biomimética, tratando de recapitular los eventos conocidos durante el desarrollo nativo", dice el autor principal del estudio,
Gordana Vunjak-Novakovic, profesora de la Fundación Mikati en Columbia Engineering y profesor de Medicina en el Colegio de Médicos y Cirujanos de la Universidad de Columbia. La Universidad desarrollará el modelo que ahora tenemos, un
músculo cardiaco altamente maduro y
específico para el paciente, que puede usarse para estudios de
desarrollo del corazón,
fisiología,
enfermedad y
respuestas a los
fármacos", explica.
Uso de cardiomiocitos en etapa temprana
El equipo utilizó
cardiomiocitos en etapa temprana, derivados de las
células madre humanas obtenidas a partir de muestras de
sangre que están latiendo espontáneamente pero que todavía tienen mucha plasticidad en el desarrollo. Encapsularon estos
cardiomiocitos y las células de soporte en una solución de
gelificación de fibrina necesaria para formar una construcción de tejido inicial alrededor de dos pilares elásticos.
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Este músculo puede usarse para estudios de desarrollo del corazón
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Cultivaron los tejidos en una
plataforma multicámara: un órgano en un dispositivo de chip que contiene numerosas
réplicas biológicas de su pequeño músculo cardiaco humano (que mide aproximadamente 6 mm de longitud). En esta plataforma, los investigadores aplicaron
estimulación eléctrica para obligar al músculo cardiaco modificado por
ingeniería genética a contraerse y trabajar contra la carga (al tirar de los pilares elásticos), que es exactamente lo que sucede en el músculo cardiaco sano en el cuerpo.
Además del control ambiental y la aplicación de factores regulatorios moleculares y físicos, la plataforma también permitió
mediciones ópticas de numerosas
propiedades funcionales. El equipo desarrolló los métodos y el
software para medir la frecuencia, la amplitud, la fuerza de las contracciones y la propagación de la señal de calcio, entre otras propiedades importantes del tejido y las respuestas a los medicamentos.
"El enfoque común en nuestro campo ha sido que cuanto más maduros sean los cardiomiocitos iniciales, mejor", dice la autora principal del estudio,
Kacey Ronaldson-Bouchard, en ese entonces estudiante de posgrado y ahora científica postdoctoral en el Laboratorio de Ingeniería de Células Madre y Tejidos de Vunjak-Novakovic. "Sin embargo, encontramos que las células en una fase muy temprana, que todavía tienen plasticidad de desarrollo, responderían mejor a las
señales externas que suministramos para impulsar la maduración", añade.
Acondicionamiento electromecánico
El otro
avance importante en este estudio es que, en lugar del suave estiramiento mecánico que está presente en un corazón fetal en desarrollo, los investigadores aplicaron un régimen especial de
acondicionamiento electromecánico,
aumentando poco a poco la
frecuencia de
contracciones inducidas
eléctricamente todos los días. Este régimen forzó al músculo cultivado a trabajar, cada día más duro que el anterior.
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En 4 semanas de cultivo los tejidos mostraron perfiles de expresión genética parecidos a los de adultos
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El objetivo era ver si el corazón desarrollado mediante bioingeniería podría responde como un corazón original acomodando gradualmente la mayor carga y haciendo la
transición fetal a postnatal. La técnica funcionó. Los autores vieron
cambios integrales en todos los niveles, lo que llevó a una
maduración rápida y sin precedentes de la estructura del tejido, el metabolismo y la función.
En solo 4 semanas de cultivo, los tejidos mostraron
perfiles de expresión génica parecidos a los adultos, ultraestructura notablemente organizada y una serie de características funcionales vistas en el músculo cardiaco humano maduro. Estos incluyen la
longitud fisiológica del sarcómero (maquinaria contráctil de la célula); la
densidad fisiológica de las mitocondrias (fábrica de energía celular); la
presencia de túbulos transversales (características críticas, previamente no documentadas, de la membrana celular que ayudan a la célula a responder rápidamente a los cambios en el calcio y transmitir señales); y el cambio al
metabolismo oxidativo y al
manejo funcional del calcio.
Nuevas dianas terpéuticas
El equipo de Vyajak-Novakovic ha demostrado, tanto en este estudio como en otros trabajos recientes, que pueden usar el músculo cardiaco humano maduro para
recapitular el fenotipo de algunas
afecciones cardiacas, como la
hipertrofia patológica del corazón o la
contractilidad reducida asociada con las mutaciones del canal de calcio. Están extendiendo estos estudios a aspectos más amplios del modelado de enfermedades para comprender mejor la base mecanística de la enfermedad cardiaca y la cardiotoxicidad inducida por
fármacos utilizados para tratar otros sistemas de órganos.
Su trabajo podría facilitar el descubrimiento de nuevas
dianas terapéuticas y conducir a
nuevas modalidades de tratamiento cardioprotector o curativo. Esta investigación en curso es parte del proyecto "
órganos en un chip" financiado por los Institutos Nacionales de Salud estadounidenses, que utiliza plataformas de tejidos múltiples que incluyen el músculo cardiaco adulto al que se hace referencia en este documento, así como hueso, hígado, vasculatura, piel y tumores sólidos.
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